The Lancet Diabetes & Endocrinology

Background e obiettivo del lavoro: Gli agonisti recettoriali del GLP-1 (GLP-1 RA) riducono gli eventi cardiovascolari maggiori nel diabete tipo 2. Questa metanalisi fornisce una visione aggiornata con le più recenti evidenze circa i benefici cardiovascolari e renali e le possibili differenze tra GLP-1 RA.
Metodi e risultati principali: Gli autori hanno condotto una metanalisi (PROSPERO, CRD42021259711) usando un modello ad effetti casuali per stimare l’Hazard Ratio cumulativo degli studi sui GLP-1RA sui MACE. Lo studio ha incluso anche i risultati del recente studio AMPLITUDE-O condotto con efpeglenatide (un GLP-1 RA con struttura basata su exendin-4) in diabetici tipo 2 con evento cardiovascolare o eGFR 25-60 ml/minx1.72 mq + almeno un fattore di rischio cardiovascolare. Gli outcome considerati, oltre ai MACE a tre punti, sono stati i singoli componenti e un outcome renale composito (eGFR ridotto oltre il 40%, raddoppio della creatinina, macroalbuminuria) con inclusione della morte per cause renali e del ricorso alla terapia dialitica. Come outcome per il profilo di sicurezza sono stati inclusi: ipoglicemie, pancreatiti, retinopatia e tumore pancreatico.  L’efficacia dei GLP-1RAs è stata poi valutata in diversi sottogruppi, stratificati ad esempio per il tasso di incidenza di eventi cardiovascolari nel gruppo placebo, oppure in base alla struttura del GLP-1RA (omologia con GLP-1 umano vs exendin-4). Otto gli studi inclusi (con un campione complessivo di 60,080 soggetti) e tutti giudicati di alta qualità e basso rischio di bias. In questa popolazione piuttosto eterogenea il trattamento con GLP-1RA versus placebo era associato ad una riduzione dei MACE pari al 14% (HR 0.86 [95% CI 0.80–0.93]); p<0·0001 con un NNT su un follow-up mediano pesato di 3 anni pari a 65. Le singole componenti raggiungevano anch’esse singolarmente la significatività. La riduzione del rischio di ricovero per scompenso cardiaco versus placebo risultava pari al 11% (HR 0.89 [0.82–0.98]; p=0.013), con un NNT pari a 258.  Su 6 dei trial inizialmente inclusi (escluso PIONEER 6 e Harmony) la riduzione dell’endpoint renale composito è stata pari al 21% (HR 0.79 [95% CI 0.73–0.87]; p<0.0001), con NNT pari a 47. In molti degli outcome studiati era presente una discreta eterogeneità nei risultati tra gli studi, seppur mai significativa (p>0.05), che ha portato gli autori a ripetere le analisi con l’esclusione dello studio ELIXA (su lixisenatide e pazienti con sindrome coronarica acuta). Le nuove analisi hanno dimostrato un effetto migliore sui MACE, e in particolare sul declino del filtrato glomerulare raggiungendo un grado di evidenza alto in base ai criteri GRADE. L’analisi del profilo di sicurezza non ha evidenziato alcun aumento di incidenza degli eventi nei pazienti trattati con GLP-1 RA (ipoglicemie [HR 0.90 n.s.], pancreatiti [HR 1.02 n.s.], retinopatia [HR 1.07 n.s.] e tumore pancreatico [HR 0.98 n.s.]).
Conclusioni e commento editoriale: Gli Autori concludono che le più recenti evidenze nel loro insieme sostengono l’uso dei GLP-1 RA nei pazienti con diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare o alto rischio cardiovascolare con riduzione significativa dei MACE e delle singole componenti da associare ai benefici in termini di riduzione della mortalità totale, dei ricoveri per scompenso cardiaco e sulla funzione renale. I risultati della sensitivity analysis condotta escludendo i risultati dello studio ELIXA risultano metodologicamente controversi da interpretare, anche se gli autori sottolineano come lixisenatide sia il GLP-1 RA a più breve durata di azione (emivita=2-3h) e i pazienti arruolati con sindrome coronarica acuta sensibilmente diversi da tutti gli altri trial lasciando delle perplessità sulla parità di effetto riportata in termini di riduzione dei MACE tra GLP-1 RA omologhi al GLP-1 umano e quelli basati su exendin-4. Di particolare interesse invece è il risultato sui ricoveri per scompenso cardiaco verosimilmente basato su meccanismo anche temporalmente diverso rispetto a quello degli SGLT-2i e che lascia spazio all’ipotesi di un possibile profilo complementare di protezione cardiovascolare derivante dall’uso combinato di queste due classi di farmaci.

A cura di Ilaria Dicembrini e Mario Luca Morieri

Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS, Lam CSP, Lopes RD, McMurray JJV, Pratley RE, Rosenstock J, Gerstein HC. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):653-662. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00203-5