The New England Journal of Medicine

Background e obiettivo del lavoro: Gli agonisti recettoriali del GLP-1 hanno raccolto rilevanti evidenze circa gli effetti benefici su outcome cardiovascolari e renali. Gli studi osservazionali su outcome cardiovascolari eseguiti con GLP-1 RA simili a exendin-4 hanno dato tuttavia risultati discordanti. Lo scopo di questo trial è di verificare gli effetti su questi outcome di Efpeglenatide, un GLP-1 RA simile come struttura a exendin-4 e legato ad un frammento Fc IgG4 con somministrazione settimanale. Endpoint primario: incidenza di MACE (infarto miocardico non fatale, stroke non fatale, morte per causa cardiovascolare o non determinata). Endpoint secondario: MACE composito con MACE, rivascolarizzazione coronarica o ricovero per angina instabile e outcome composito renale (incidenza di macroalbuminuria+ aumento superiore al 30% del rapporto albumina/creatininau persistente riduzione del valore di eGFR> del 40% per più di 30 giorni, terapia dialitica per più di 3 mesi o eGFR< a 15 ml/min per 1.73 mq per più di 1 mese).
Metodi e risultati principali: In questo trial randomizzato, placebo-controllato mullticentrico sono stati arruolati 4076 pazienti con diabete tipo 2 ed evento cardiovascolare pregresso o età superiore a 50 anni, eGFR compreso tra 25 e 60 ml/min x1.73 mq e almeno un fattore di rischio cardiovascolare. La randomizzazione è stata eseguita con rapporto 1:1:1 tra Efpeglenatide 4 mg/6 mg e placebo con stratificazione in relazione anche all’uso in atto o potenziale di SGLT-2i. Il follow-up medio è stato pari a 1.81 anni. 189 su 2717 soggetti randomizzati a Efpeglenatide (7.0%) e 125 su 1359  di quelli randomizzati a placebo (9.2%) hanno registrato almeno un MACE (3.9 vs. 5.3 eventi per 100 persone-anni; hazard ratio, 0.73; 95% intervallo di confidenza, 0.58-0.92; P=0.007 per superiorità). L’analisi esplorativa ha suggerito un possibile effetto dose-dipendente con un valore stimato di Hazard Ratio pari a 0.82 (95% CI, 0.63-1.06) per Efpeglenatide 4 mg versus placebo e a 0.65 (95% CI, 0.50 -0.86) per Efpeglenatide 6 mg versus placebo. I soggetti trattati con Efpeglenatide hanno anche riportato un’incidenza minore di MACE esteso (hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.65-0.96; P=0.02), outcome composito renale (hazard ratio, 0.68; 95% CI, 0.57-0.79; P<0.001), MACE o morte per cause non cardiovascolari  (hazard ratio, 0.73; 95% CI, 0.59-0.91; P=0.004).  L’analisi per sottogruppo ha invece permesso di escludere differenze negli esiti sulla base di età, sesso, BMI, etnia, HbA1c, durata di malattia, eGFR, trattamento con SGLT-2i o metformina.
Conclusioni e commento editoriale: Gli autori concludono sottolineando come Efpeglenatide si associ ad una riduzione di incidenza di outcome cardiovascolari e renali in pazienti con diabete tipo 2 ad alto profilo di rischio cardiovascolare. 46 pazienti diabetici tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare devono essere trattati con Efpeglenatide pe poter prevenire un MACE.  I risultati possono essere ascrivibili ai benefici del farmaco su profilo glicemico, pressorio, lipidico, eGFR, rapporto albumina/creatininau,  colesterolo LDL e BMI. Un’analisi di metaregressione ha suggerito inoltre una possibile relazione lineare tra l’entità di riduzione del valore di HbA1c e il rischio di MACE con GLP-1RA. Gli effetti sull’outcome renale suggeriscono possibili effetti protettivi a livello endoteliale e microvascolare in aggiunta a possibili effetti positivi antinfiammatori, antifibrotici, antiaterosclerotici e emodinamici.

A cura di Ilaria Dicembrini e Mario Luca Morieri

Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, Ramasundarahettige C, Pratley R, Lopes RD, Lam CSP, Khurmi NS, Heenan L, Del Prato S, Dyal L, Branch K; AMPLITUDE-O Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Jun 28. doi: 10.1056/NEJMoa2108269. Epub ahead of print. PMID: 34215025