Diabetologia

Background e obiettivo del lavoro: Sappiamo ottimizzare la prevenzione cardio-renale, ma quella cerebrovascolare invece? Integrando analisi epidemiologiche,  genetiche e RCTs, questo studio analizza la relazione causale tra glicemia e ictus ischemico nonché l’effetto protettivo di diversi farmaci antidiabetici.
Metodi e risultati principali: Il campione analizzato è stato ampio e ha integrato i dati genetici ed epidemiologici su 118,838 soggetti provenienti da due coorti di Copenaghen (Copenhagen General Population Study e Copenhagen City Heart Study) e 440,328 soggetti del consorzio MEGASTROKE. L’outcome primario è stato incentrato sull’ictus ischemico. Da queste ampie casistiche e dopo un follow-up di quasi 10 anni, attraverso analisi ben dettagliate, gli autori descrivono come, a partire dal valore di 5.2 mmol/l (94 mg/dl), si osservi una relazione lineare tra incremento della glicemia non a digiuno e rischio di ictus. Il dato si conferma nei soggetti con e senza diabete e l’associazione viene solo parzialmente attenuata dopo aggiustamento per possibili fattori confondenti. L’analisi genetica, si è basata su varianti comuni nella popolazione e già note per essere associate a piccoli, ma significativi incrementi della glicemia, è stata condotta per confermare il nesso di causalità tra glicemia e rischio di ictus.  Tale analisi ha confermato l’esistenza di una relazione lineare con un incremento del rapporto di rischio di ictus del 74% per ogni aumento (geneticamente determinato) di 1 mmol/L dei valori di glicemia (RR 1.74; IC 95% 1.31-2.18).
Infine, mediante meta-analisi dei trial clinici randomizzati questo lavoro ha valutato l’efficacia di 8 diversi trattamenti antidiabetici (agonisti recettoriali GLP-1, inibitori SGLT2, tiazolidinedioni, sulfaniluree, inibitori DPP4, metformina, glinidi e inibitiori α-glucosidasi) nella riduzione del rischio di ictus. Complessivamente, tutti i trattamenti si associano ad una riduzione significativa del rischio relativo (RR) di stroke pari al 7% (RR 0.93; IC95% 0.88-0.98, p=0.01), tuttavia questo effetto viene ad essere trainato dai GLP1-RAs e tiazolidinedioni, uniche classi tra quelle analizzate a raggiungere individualmente la significatività statistica (RR 0.85; IC95% 0.77-0.94, p=0.002 e HR 0.82; IC95% 0.69-0.98,p=0.03). Anche la metformina ha mostrato un trend non significativo verso la riduzione del rischio (RR 0.66, IC95% 0.66-1.06, p=0.09) mentre gli altri interventi mostravano individualmente un impatto neutro.
Conclusioni degli autori: Gli studi genetici mostrano come l’incremento della glicemia ha un effetto causale sull'aumento del rischio di ictus ischemico. Il trattamento con agonisti del recettore del GLP-1 e tiazolidinedioni riduce questo rischio. Questi risultati potrebbero guidare i medici nella scelta del trattamento di soggetti ad alto rischio di ictus ischemico.
Commento editoriale: questo lavoro fornisce risposte importanti e apre altri quesiti da risolvere. Metodologicamente è stato condotto in popolazioni ben caratterizzate e tramite numerose analisi (anche di sensibilità) ben descritte che rafforzano la validità dei risultati. Ad esempio, sono stati valutati ed esclusi effetti pleiotropici maggiori delle variabili genetiche, a confermare quindi la relazione causale tra glicemia e ictus ischemico. Documentare con studi epidemiologici e confermare geneticamente la linearità (circa dai 95 mg/dl in su) della relazione tra glicemia e rischio di ictus rinforza l’importanza del controllo glicemico per prevenire il rischio di ictus. Nel complesso la meta-analisi di tutti gli RCT mostra un effetto protettivo degli interventi ipoglicemizzanti. Eppure non tutti i farmaci mostrano lo stesso effetto (e qui si aprono nuove domande). Senza dubbio GLP1-RAs e tiazolidinedioni (pioglitazone) sono gli antidiabetici con l’effetto protettivo cerebrovascolare più convincente, a seguire la metformina (come al solito limitata dai pochi studi a disposizione, vedi Journal Club del 24 Aprile 2021). Resta aperta una domanda, perché se la relazione tra glicemia e ictus è lineare la riduzione della glicemia con qualunque farmaco utilizzato non determina sempre una riduzione del rischio di ictus proporzionale alla riduzione della glicemia? Altri studi serviranno per rispondere a questa domanda, per il momento non dimentichiamoci che per la prevenzione cerebrovascolare i GLP-1Ras, pioglitazione (e metformina) hanno le evidenze più convincenti.

A cura di Mario Luca Morieri e Ilaria Dicembrini

Benn M, Emanuelsson F, Anne Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Impact of high glucose levels and glucose lowering on risk of ischaemic stroke: a Mendelian randomisation study and meta-analysis. Diabetologia. doi: doi.org/10.1007/s00125-021-05436-0