Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases
Background e obiettivo del lavoro: Un aggiornamento degli Standard Italiani per la Cura del Diabete ad opera della Società Italiana di Diabetologia e dell’Associazione Medici Diabetologi è atteso a breve. Oltre ai dati relativi alla sua efficacia antiperglicemica e al profilo di benefici effetti extra-glicemici, i risultati del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) hanno sostenuto, da più di 20 anni, un’associazione del trattamento con metformina con una minor profilo di rischio cardiovascolare, consolidando il posizionamento di questo farmaco come prima linea nel trattamento del diabete tipo 2. Le recenti Linee guida pubblicate dalla European Society of Cardiology hanno tuttavia raccomandato l’uso di SGLT-2 inibitori (SGLT2i) o agonisti recettoriali del GLP-1 (GLP1-RAs) come farmaci di prima linea in tutti i pazienti diabetici tipo 2 drug-naive con storia di malattia cardiovascolare o con molteplici fattori cardiovascolari di rischio. Obiettivo di questo lavoro è quindi quello di realizzare una revisione sistematica della letteratura e una metanalisi di tutti gli studi clinici randomizzati disponibili che confrontino nel diabete tipo 2 gli effetti della metformina con placebo/altri trattamenti non farmacologici o altri antidiabetici, includendo gli effetti sulla mortalità per tutte le cause e il rischio di eventi cardiovascolari maggiori in quanto imprescindibili nella scelta del trattamento nella comune pratica clinica.
Metodi e risultati principali: Nell’ottica di sviluppare delle Linee guida certificate in accordo con la procedura di Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation (GRADE), l’Expert Panel SID-AMD costituito da medici diabetologi, medici di medicina generale, dietisti, infermieri ed altre figure professionali operanti in ambito diabetologico, assieme a rappresentanti dei pazienti, ha deciso di identificare una serie di quesiti rilevanti dal punto di vista clinico assistenziale in ambito diabetologico. Tra questi sono stati inclusi gli effetti sulla mortalità per tutte le cause e per eventi cardiovascolari maggiori (MACE a tre punti: infarto non fatale del miocardio, ictus non fatale e morte per causa cardiovascolare) dei farmaci antidiabetici. A tale scopo è stata eseguita per la metformina una ricerca sistematica sui principali motori di ricerca MEDLINE, EMBASE e database Google e Google Scholar (per includere pubblicazioni/evidenze classificabili come area grigia). Ad essere inclusi sono stati soltanto gli studi clinici randomizzati con più di 100 pazienti arruolati, durata superiore a un anno e per l’analisi degli effetti sul rischio cardiovascolare, quegli studi con eventi cardiovascolari maggiori come obiettivi primari o come secondari predefiniti con aggiudicazione dell’evento.
In accordo con i criteri PRISMA ed eseguendo una valutazione della qualità dell’evidenza come proposto dalla Cochrane Collaboration, sono stati individuati per i MACE a tre punti soltanto due studi clinici randomizzati mentre per la mortalità per tutte le cause si sono identificati 13 studi clinici randomizzati. Complessivamente la qualità dell’evidenza disponibile in base all’algoritmo GRADE è risultata moderata.
Pur sottolineando l’esiguità dell’evidenza disponibile per i MACE (solo 2 studi di cui uno lo UKPDS del 1998 e l’altro vs glipizide su poche centinaia di pazienti) questo lavoro conferma che il trattamento con metformina si associa ad un statisticamente significativo minor rischio di MACE a tre punti in confronto ad altri trattamenti antidiabetici (il rischio di MACE espresso come Mantel-Haenzel Odds Ratio - MH-OR - con intervallo di confidenza al 95% è risultato pari a 0.52; da 0.37 a 0.73). Per quanto concerne la mortalità per tutte le cause, un endpoint che non presenta criticità di aggiudicamento, il trattamento con metformina si associa ad un trend non significativo verso la riduzione della mortalità per tutte le cause (MH-OR 0.80, I.C. 95% 0.60 1.07). L’effetto raggiunge la significatività solo escludendo dall’analisi gli studi di confronto tra metformina e antidiabetici con effetti noti sulla mortalità totale (ossia sulfaniluree o SGLT2i o GLP1-RAs).
Conclusioni e commento editoriale: Questo lavoro, condotto in maniera metodologicamente rigorosa dall’expert panel SID-AMD, sottolinea come per la metformina, disponibile da più di 6 decadi, vi sia al momento una limitata disponibilità di ampi studi clinici randomizzati che verifichino in particolare l’efficacia sulla riduzione del profilo di rischio cardiovascolare. L’opinione di chi scrive è che la metformina, in base alle evidenze disponibili, resti quindi ben salda nella posizione di farmaco di prima linea (“EverGiven”) nel trattamento del diabete tipo 2. La mancanza di adeguati studi di confronto tra le diverse classi di farmaci antidiabetici rischia di rappresentare un blocco all’innovazione farmacologica. Un blocco che rischia di durare ben più a lungo e forse con conseguenze più gravi di quello della EverGiven nel canale di Suez.
A cura di Ilaria Dicembrini e Mario Luca Morieri
Monami M, Candido R, Pintaudi B, Targher G, Mannucci E; SID-AMD joint Panel for Italian Guidelines on Treatment of Type 2 Diabetes. Effect of metformin on all-cause mortality and major adverse cardiovascular events: An updated meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021 Mar 10;31(3):699-704. doi: 10.1016/j.numecd.2020.11.031. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33549430
