Circulation

Razionale: Alcuni GLP-1 RA (glucagon-like peptide agonists) e SGLT-2i (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors) hanno dimostrato nei trial di sicurezza cardiovascolare (CVOT) effetti cardiovascolari benefici in pazienti con diabete tipo 2 (DM2) e pregressi eventi cardiovascolari o multipli fattori di rischio. Pochi pazienti tuttavia sono stati trattati con una associazione delle due classi di farmaci e pertanto rimane non chiaro il possibile effetto additivo di una terapia di associazione.   
Metodi: Sono stati identificati pazienti in terapia con GLP-1RA ai quali sia stato aggiunto un SGLT-2i o una sulfanilurea (SU) da 3 dataset americani (2013-18) e sono stati appaiati con rapporto di 1: 1 in maniera propensity score matched (PSM) aggiustando per oltre 95 caratteristiche basali. L’obiettivo primario è stato 1) endpoint combinato cardiovascolare (infarto, ictus e morte da tutte le cause) e 2) ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Sono stati calcolati gli adjusted hazard ratios (HR) con intervalli di confidenza al 95% per ognuno dei tre database e successivamente calcolati gli odds ratio (OR) mediante una metanalisi con modelli fixed-effect.
Risultati: Ci sono stati 107 eventi cardiovascolari tra i pazienti trattati con SGLT-2i e 129 tra quelli con SU (HR 0.76 (95% CI: 0.59, 0.98) in una popolazione totale di 12.584 pazienti (età media 58 anni). Questa significativa riduzione del rischio era maggiormente da attribuire ad una minore incidenza di infarto e morte da tutte le cause (HR 0.71, 95% CI: 0.51, 1.003 e 0.68, 95% CI: 0.40, 1.14, rispettivamente), ma non all’ictus (1.05, 95% CI: 0.62, 1.79). Per quanto riguarda lo scompenso cardiaco, sono stati registrati 141 eventi tra i pazienti in terapia con SGLT-2i e 206 in quelli con SU con un HR di 0.65 (95% CI: 0.50, 0.82).
Conclusioni: Nonostante le numerose variabili prese in considerazione, non è possibile escludere dei fattori di confondimento residuali non noti. I dati di questa metanalisi sembrano suggerire che l’aggiunta ad una pregressa terapia con GLP-1RA di un SGLT-2i invece che di una SU possa conferire una maggiore protezione cardiovascolare di dimensioni simili rispetto a quelle osservate nei CVOT.
Commento editoriale: Questa interessante meta-analisi mostra come le SU, nemmeno come farmaco di terza scelta (i pazienti erano quasi tutti in terapia con metformina e GLP-1RA), debbano trovare impiego nei pazienti di tipo 2. In questo senso, le nostre prossime linee guida italiane congiunte SID-AMD sono tra le prime al mondo a bandire in maniera definitiva e senza appello l’intera classe di insulino-secretagoghi, senza alcuna eccezione o distinguo. I maggiori costi di aggiungere una classe quali quella degli SGLT-2i rispetto alle economiche SU sembra potersi ripagare con i minori eventi cardiovascolari e la minore spesa per automonitoraggio e ricoveri per ipoglicemie. Sicuramente i minori decessi con gli SGLT-2i rispetto alle SU (che da recenti dati metanalitici provenienti dal nostro gruppo di ricerca sembrano aumentare il rischio di morte da tutte le cause, cfr 10.1016/j.numecd.2020.05.032) potrebbero rendere i primi una scelta meno economica (aumento della spesa pensionistica e sanitaria per l’aumento dell’invecchiamento della popolazione diabetica); tuttavia, facendo noi i medici e non gli economisti (nonostante non possiamo dimenticare il nostro ruolo fondamentale nell’andamento della spesa sanitaria), sento di sposare interamente la scelta delle nostre società scientifiche nel bandire le SU dai nostri prontuari farmaceutici, procedendo a una rapida e decisa sostituzione dei pazienti ancora in trattamento con questi farmaci ormai obsoleti e dannosi rispetto ad altre classi di farmaci.

A cura di Matteo Monami

Dave CV, Kim SC, Goldfine AB, Glynn RJ, Tong A, Patorno E. Risk of Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes Patients Following Addition of SGLT2 Inhibitors Versus Sulfonylureas to Baseline GLP-IRA Therapy. Circulation 2020 Dec 11. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047965. Online ahead of print.