The New England Journal of Medicine

Razionale e obiettivo: Il finerenone, un antagonista non steroideo selettivo del recettore dei mineralcorticoidi, ha dimostrato, in studi a breve termine, di ridurre l’albuminuria nei pazienti con diabete e malattia renale cronica, tuttavia, i suoi effetti a lungo termine non sono noti.
Metodi: In questo studio in doppio cieco, sono state arruolate persone con diabete mellito tipo 2 e malattia renale cronica (rapporto albuminuria/creatininuria compreso fra 30 e 300 e eGFR compreso fra 25 e 60 ml/min/1.73 m2 associati a storia di retinopatia diabetica o rapporto albuminuria/creatininuria compreso fra 300 e 5000 e eGFR compreso fra 25 e 75 ml/min/1.73 m2) in  terapia con ACE-inibitore o ARB al massimo dosaggio tollerato, randomizzati con rapporto 1:1 al trattamento con finerenone o placebo. L’end-point primario era un composito di declino sostenuto dell’EGFR di almeno 40% e morte per cause renali.  L’end-point secondario era un composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non-fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per scompenso cardiaco.
Risultati: Lo studio ha coinvolto 5734 persone (età media 65.6±9.1 anni; 70.2% uomini; durata del diabete 16.6±8.8 anni; HbA1c 7.7±1.3%; eGFR medio 44.3±12.6 ml/min). Dopo una media di 2.6 anni, l’outcome primario si è verificato in 504 (17.8%) dei 2833 partecipanti nel gruppo randomizzato a finerenone e in 600 (21.2%) dei 2841 partecipanti del gruppo placebo (HR 0.82; 95%IC 0.73-0.93; p=0.001. NNT per prevenire un outcome primario: 29; 95%IC 16-166). L’effetto del finerenone era consistente nei diversi sottogruppi prespecificati. I pazienti in trattamento con finerenone avevano anche un più basso rischio di outcome secondario che si è verificato in 367 (13%) dei partecipanti nel gruppo randomizzato a finerenone e in 420 (14.8%) dei partecipanti del gruppo placebo (HR 0.86; 95%IC 0.75-0.99; p=0.03). La frequenza di eventi avversi era complessivamente simile fra i due gruppi di trattamento, ma nei pazienti in terapia con finerenone la sospensione del trattamento per iperkaliemia era più elevata (2.3% vs. 0.9%).
Conclusioni e commento: I risultati di questo studio dimostrano che nei i pazienti con diabete mellito tipo 2 e malattia renale cronica, più o meno severa, l’impiego di finerenone determina una riduzione del rischio di progressione della malattia renale e di eventi cardiovascolari. Il finarenone è un nuovo antagonista del recettore dei mineralcorticoidi, non steroideo,  con una maggior selettività e capacità di legame con il recettore rispetto a spironolattone ed eplerenone. Si tratta del primo farmaco della sua classe a dimostrare la riduzione del rischio di eventi renali e cardiovascolari. Nello studio FIDELIO-DKD, i benefici del finerenone sono stati ottenuti aggiungendo tale farmaco a terapia con ACE-inibitore o ARB, in pazienti con un buon controllo glicemico e pressorio, senza registrare un eccesso di eventi avversi, differentemente da quanto osservato in precedenti studi con duplice terapia ad azione sul RAS, in cui non solo non si evidenziava un vantaggio del trattamento, ma si registrava un aumento del rischio di danno renale acuto, ipotensione e iperkaliemia, probabilmente dovuti all'inibizione di due bersagli prossimali nella cascata RAS.
Sebbene non sia possibile e né corretto il confronto diretto fra l’uso di finerenone e SGLT2-inibitori, appare evidente che l’entità della riduzione dell’end-point primario osservata in questo studio sia inferiore a quella registrata nello studio CREDENCE con canagliflozin, che coinvolgeva una popolazione con caratteristiche simili, ma non sovrapponibili. Varie possono essere le motivazioni di questa differenza. In particolare, va sottolineano che i partecipanti a FIDELIO-DKD potevano assumere SGLT-2 inibitori, incluso canagliflozin, mentre lo studio CREDENCE escludeva i pazienti trattati con antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi. Inoltre, i potenziali meccanismi protettivi delle due classi di farmaci potrebbero essere differenti e potenzialmente complementari, risultando prevalentemente metabolici ed emodinamici con gli SGLT-2 e antinfiammatori e anti-fibrotici con finerenone. E’ possibile, quindi, suggerire che il finerenone possa rappresentare un farmaco di protezione cardiovascolare che renale negli individui con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica in cui gli SGLT2-inibtori non possono essere usati o ipotizzare l’uso combinato dei due trattamenti per una più efficace gestione dei pazienti con malattia renale cronica e diabete.
In conclusione, questo studio, insieme ai precedenti con SGLT2-inibitori e GLP-1RA, ribadisce che siamo in una nuova era del trattamento dei pazienti con diabete, in cui l’obiettivo terapeutico si sposta sempre di più da una visione strettamente glucocentrica verso la protezione d’organo.

A cura di Cristina Bianchi

Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G, for the FIDELIO-DKD Investigators. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Oct 23. DOI: 10.1056/NEJMoa2025845