Diabetology & Metabolic Syndrome

Razionale: Il diabete tipo 2 conferisce un rischio di patologie cardiovascolari differente a seconda del genere, risultando più elevato nelle donne. Non è però noto se gli approcci terapeutici più innovati e con comprovata efficacia cardiovascolare, quali SGLT-2 inibitori e GLP1-RA, conferiscano una protezione cardiovascolare differente nei due generi.
Obiettivo: L'obiettivo di questa meta-analisi è valutare gli effetti cardiovascolari di SGLT-2 inibitori e GLP1-RA in relazione al genere.
Metodi: E’ stata effettuata un ricerca per identificare studi randomizzati controllati di sicurezza cardiovascolare (CVOTs) pubblicati entro il  31 Dicembre 2019, che hanno valutato gli effetti di SGLT-2 inibitori e GLP1-RA sugli eventi cardiovascolari maggiori (MACE). E’ stato valutato hazard ratio (HR) dei MACE in entrambi i sessi separatamente e meta-analizzato il risultato in termini di genere.
Risultati: La meta-analisi dei 3 CVOTs condotti con SGLT-2 inibitori (n. pazienti 34322), dimostrava una significativa riduzione dei MACE negli uomini (HA 0.90; 95%IC 0.83-0.97; p=0.006), ma non nelle donne (HA 0.88; 95%IC 0.77-1.00; p=0.06), rispetto al placebo. La meta-analisi dei 7 CVOTs condotti con GLP1-RA (n. pazienti 56004) dimostrava una significativa riduzione dei MACE in entrambi i generi (uomini: HR 0.88; 95%IC 0.82-0.93; p<0.0001; donne: HR 0.88; 95%IC 0.79-0.99; p=0.03) rispetto al placebo. Tuttavia, l’analisi dei singoli CVOTs associati a significativa riduzione dei MACE (EMPA-REG, CANVAS, LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY e REWIND) documentava un beneficio simile per uomini e donne, senza interazione per genere. Inoltre, la riduzione dei MACE non era significativa nel LEADER (HR 0.88; 95%CI 0.72-1.08) e SUSTAIN-6 (HR 0.84; 95%CI 0.54-1.31) nelle donne , mentre appariva maggiore e significativa nelle donne (HR 0.67; 95%CI 0.50-0.89) rispetto agli uomini (HR 0.82; 95%CI 0.69-0.97) nello studio HARMONY.
Conclusioni: La riduzione dei MACE con SGLT-2 inibitori sembra essere meno evidente nelle donne con diabete rispetto agli uomini, mentre i GLP1-RA sembrano determinare una simile riduzione dei MACE in entrambi i generi. Resta tuttavia da chiarire se questi risultati siano dovuti ad un inadeguato potere statistico legato alla più bassa rappresentanza di donne nei CVOTs o se rifletta una vera differenza di genere.
Commento: Numerosi studi pubblicati suggeriscono che il rischio di patologie cardiovascolari e di mortalità sia maggiore per le donne con diabete rispetto agli uomini. Tuttavia, studi più recenti non sembrano confermare tale dato, rendendo quindi incerto l’impatto di genere del diabete sulla patologia cardiovascolare. Le donne sembrano comunque avere un peggior controllo glicometabolico, un minor controllo dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolare e ricevono spesso trattamenti inadeguati al raggiungimento dei target. Pochi sono i dati disponibili sul differente effetto dei farmaci sul controllo del diabete in relazione al genere, suggerendo comunque risposte non omogenee fra uomini e donne; non è noto inoltre se tali risultati su outcome surrogati abbiano poi un riscontro sui MACE. Anche farmaci rilevanti in ambito cardiovascolare (aspirina, ACE-inibitori, beta-bloccanti, digossina, GPIIb/IIIa-antagonisti, …) sembrano avere un impatto diverso sui MACE in relazione al genere. E’ pertanto ipotizzabile che quanto si verifica per le terapie cardiovascolari, possa essere valido anche per i farmaci con comprovata efficacia cardiovascolare nel diabete, quali SGLT-2 inibitori e GLP1-RA. Questa meta-analisi sembra infatti suggerire che, mentre per i GLP1-RA i benefici cardiovascolari siano sovrapponibili fra uomini e donne, l’impiego di SGLT-2 inibitori non fornisca la stessa protezione nei due generi, risultano inferiore nelle donne. E’ probabile che tali osservazioni siano imputabili a differenze nella farmacocinetica e farmacodinamica dei vari farmaci in relazione al genere, per differente percentuale di massa grassa e volume plasmatico o per differente metabolismo e clearance dei farmaci stessi fra uomini e donne. Anche differente incidenza di effetti avversi e grado di compliance alla terapia possano contribuire alla differente risposta osservata fra uomini e donne. Resta tuttavia da chiarire se i risultati suggeriti di questa meta-analisi siano dovuti ad un inadeguato potere statistico legato alla più bassa rappresentanza di donne nei CVOTs (che comunque era di un terzo e quindi ritenuta sufficiente) o se rifletta una vera differenza di genere.

A cura di Cristina Bianchi

Singh AK, Singh R. Gender difference in Cardiovascular Outcomes with SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonist in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis of Cardio-vascular Outcome Trials. Diabetes Metab Syndr. 2020 Feb 26;14(3):181-187. doi: 10.1016/j.dsx.2020.02.012