The Lancet

Background: Tre diversi agonisti recettoriali del GLP-1 hanno documentato di ridurre gli eventi cardiovascolari nelle persone con diabete di tipo 2 ad alto rischio e con scarso controllo glciemico. Nello studio REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes) è stato valutato l'effetto di dulaglutide sugli eventi avversi cardiovascolari maggiori quando aggiunto all'esistente regime terapeutico anti-iperglicemico in persone con diabete tipo 2 con e senza precedente malattia cardiovascolare e vario grado di compenso glicemico.
Metodi: Lo studio REWIND, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato condotto in 371 centri in 24 paesi. Uomini e donne di almeno 50 anni con diabete di tipo 2 che presentavano un precedente evento cardiovascolare o fattori di rischio cardiovascolare sono stati assegnati casualmente (1:1) a una iniezione sottocutanea settimanale di dulaglutide (1.5 mg) o placebo. La randomizzazione è stata fatta da un codice casuale generato dal computer con stratificazione per sito. L'incidenza di eventi cardiovascolari e altri eventi avversi veniva valutata almeno ogni 6 mesi. L'outcome primario era la prima occorrenza dell'endpoint composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte per cause cardiovascolari (incluse cause sconosciute), che è stata valutata nella popolazione intention-to-treat.
Risultati: 9901 partecipanti (età media 66.2±6.5 anni, HbA1c mediana 7,2% [IQR 6.6-8.1], 46.3% donne) sono stati arruolati e assegnati a ricevere dulaglutide (n = 4949) o placebo (n = 4952). Durante un follow-up mediano di 5.4 anni (IQR 5.1-5.9), l'outcome primario composito (MACE) si è verificato in 594 (12.0%) partecipanti con un tasso di incidenza di 2.4 per 100 persone-anno nel gruppo dulaglutide e in 663 (13.4%) partecipanti con un tasso di incidenza di 2.7 per 100 persone-anno nel gruppo placebo (HR 0.88; 95%CI: 0.79-0.99 ; p = 0.026). La mortalità per tutte le cause non differiva tra i gruppi (536 [10.8%] nel gruppo dulaglutide vs 592 [12.0%] nel gruppo placebo: HR 0.90; 95%CI: 0.80-1.01; p = 0.067). L'incidenza dell'outcome secondario microvascolare composito era più bassa nel gruppo assegnato a dulaglutide (HR 0.87; 95%CI: 0.79-0.95), e caratterizzata da più bassa occorrenza dell'outcome composito renale (HR 0.85; 95%CI: 0.77-0.93). I partecipanti assegnati al trattamento con dulaglutide mostravano nel follow-up livelli più bassi di HbA1c, peso corporeo, BMI, pressione arteriosa e colesterolo totale ed LDL. Il 47.4% partecipanti trattati con dulaglutide ha riferito un evento avverso gastrointestinale durante il follow-up rispetto al 34.1% dei partecipanti assegnati al placebo (p <0.0001).
Conclusione: Il trattamento con dulaglutide si associa ad minor incidenza di eventi avversi cardiovascolari rispetto al placebo (usual care) in pazienti con diabete mellito tipo 2 con e senza precedente malattia cardiovascolare.
Commento: I risultati dello studio REWIND confermano l'effetto cardiovascolare protettivo degli agonisti recettoriali del GLP-1 nelle persone con diabete tipo 2, estendendone i benefici ad una popolazione più ampia ed eterogenea. Infatti questo studio ha reclutato una popolazione differente rispetto a quella dei precedenti studi di outcome cardiovascolare con GLP-1 RA. In primis, solo il 31.5% dei partecipanti aveva una storia di patologia cardiovascolare nota al momento del reclutamento, mentre la maggioranza presentava solo fattori di rischio cardiovascolari ed era quindi in prevenzione primaria. Questo giustifica anche il basso tasso annuo di eventi registrato nel corso dello studio (2.7% nel gruppo placebo, rispetto a 3.9% nel gruppo placebo degli altri studi). Deve essere, inoltre, considerato che nel gruppo in trattamento con placebo, al termine dello studio, vi era un maggior uso di farmaci a comprovato effetto cardioprotettivo che potrebbe aver attenuato la differenza fra dulaglutide e placebo. Nello studio REWIND il numero di soggetti necessario da trattare (NNT) per 5 anni per prevenire un evento cardiovascolare è pari a 60 in prevenzione primaria e scende a 18 in prevenzione secondaria.
La popolazione dello studio REWIND differisce da quella dei precedenti studi di outcome cardiovascolare con GLP-1 RA anche per l'ampia presenza di popolazione femminile (46% vs 30-40% degli altri studi), un valore di HbA1c mediano più basso (7.2% vs 7.7-8.7% degli altri studi) e un ampio range di HbA1c, con un 25% della popolazione con HbA1c basale < 6.6% e un 25% con HbA1c basale >8.1% e un follow-up più lungo (5.4 anni vs 1.6-3.8 anni degli altri studi). Quest'ultimo elemento fornisce anche dati interessanti sulla tollerabilità e sicurezza a lungo termine di dulaglutide, così come sulla durabilità di efficacia.
Inoltre, è da segnalare che REWIND è il primo studio di outcome cardiovascolare disegnato per documentare la superiorità , e non la non-inferiorità, del trattamento con GLP-1RA rispetto allo standard care
Per quanto il disegno dello studio prevedesse equo controllo glicemico fra i due bracci di trattamento, il gruppo dulaglutide ha mantenuto per tutta la durata del follow-up un controllo glicemico migliore e più bassi livelli di alcuni fattori di rischio cardiovascolari rispetto al placebo. Se questo possa aver contribuito alla più bassa incidenza degli eventi cardiovascolari nel gruppo in trattamento con dulaglutide resta ad oggi da valutare, così come i possibili meccanismi diretti di protezione cardiovascolare di questa classe di farmaci. In linea con i precedenti studi con GLP-1 RA, anche nello studio REWIND si è osservato un possibile maggior effetto sull'ictus rispetto all'infarto miocardico ed è stato confermato l'effetto nefroprotettivo.
In conclusione, quindi, lo studio REWIND conferma ed amplia le evidenze sull'effetto cardio- e nefro-protettivo dei GLP-1 RA, rafforzando l'indicazione a modificare l'atteggiamento clinico per il trattamento delle persone con diabete tipo 2 al fine di prevenire le complicanze cardio-renali.

A cura di Cristina Bianchi

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, Probstfield J, Riesmeyer JS, Riddle MC, Rydén L, Xavier D, Atisso CM, Dyal L, Hall S, Rao-Melacini P, Wong G, Avezum A, Basile J, Chung N, Conget I, Cushman WC, Franek E, Hancu N, Hanefeld M, Holt S, Jansky P, Keltai M, Lanas F, Leiter LA, Lopez-Jaramillo P, Cardona Munoz EG, Pirags V, Pogosova N, Raubenheimer PJ, Shaw JE, Sheu WHH, Temelkova-Kurktschiev T, for the REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet. doi: 10.1016/S01406736(19)31149-3