The Lancet

Razionale: La reale entità dell’effetto degli inibitori SGLT-2 (SGLT-2i) sui vari outcome cardiovascolari e renali rimane non del tutto chiara. Così come se le differenti caratteristiche di base della popolazione arruolata nei vari trial cardiovascolari (CVOT) possano giustificare le differenze osservate.
Metodi: E’ stata effettuata un ricerca su PubMed, Embase per tutti gli studi controllati con placebo e con endpoint cardiovascolare pubblicati fino al 24 Settembre 2018. Gli outcome primari di questa metanalisi erano la incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (MACE), di morte cardiovascolare e ricoveri per scompenso cardiaco (composito) e di progressione della malattia renale. Sono stati calcolati gli HR (Hazard Ratios) con intervalli di confidenza al 95% per i vari outcome sopra citati, stratificandoli per la presenza di pregressa malattia cardiovascolare aterosclerotica, scompenso cardiaco e livello di funzionalità renale.
Risultati: Sono stati identificati 3 trial che hanno complessivamente arruolato 34 322 pazienti (60.2% con pregressa malattia aterosclerotica cardiovascolare), che hanno sviluppato 3342 MACE, 2028 casi di morte cardiovascolare/ospedalizzazione per scompenso cardiaco, e 766 eventi renali. Gli SGLT-2i hanno ridotto l’incidenza di MACE di 11% (HR 0·89 [95% CI 0·83-0·96], p=0·0014), con un effetto superiore al placebo nei pazienti con pregressi eventi cardiovascolari (prevenzione secondaria: 0·86 [0·80-0·93]), ma non in quelli in prevenzione primaria (1·00 [0·87-1·16], p for interaction=0·0501). Gli SGLT-2i hanno invece ridotto l’incidenza di scompenso cardiaco o morte cardiovascolare del 23% (0·77 [0·71-0·84], p<0·0001), e la progressione di malattia renale del 45% (0·55 [0·48-0·64], p<0·0001) con benefici simili sia in prevenzione primaria che secondaria.
L’efficacia degli SGLT-2i nel prevenire gli eventi cardiovascolari e la morte è influenzata dalla funzione renale, con maggiore efficacia nel ridurre le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (p for interaction=0·0073) e minore efficacia nel prevenire la progressione di malattia renale (p for interaction=0·0258) in pazienti con funzione renale di base maggiormente compromessa.
Conclusioni: Gli SGLT2i sembrano avere un effetto maggiore di protezione cardiovascolare in prevenzione secondaria, mentre riducono drasticamente l’incidenza di scompenso cardiaco e malattia renale indipendentemente dalla presenza di pregressa malattia aterosclerotica cardiovascolare o scompenso cardiaco.
Commento editoriale: Con l’ultimo studio CVOT sugli SGLT-2i, il DECLARE, possiamo finalmente tirare qualche conclusione sull’effetto di questa classe nella prevenzione cardiovascolare e renale. Possiamo, infatti, dire che scompenso cardiaco e malattia renale vengono efficacemente ridotte da tutte e tre le molecole indipendentemente dalla tipologia di pazienti nei quali vengono usate (effetto di classe). Sembrano invece esserci differenze legate al livello di rischio cardiovascolare di base, più che alla molecola usata, per la riduzione dei MACE. Maggiore, infatti, è il rischio cardiovascolare della popolazione studiata e maggiore sembrano essere i benefici ottenuti. Il risultato leggermente minore del DECLARE con dapagliflozin sui MACE sembra quindi riflettere il più basso rischio della popolazione arruolata, piuttosto che a differenze tra molecole. Ma anche in questo caso possiamo parlare di effetto di classe.
Va invece detto che empagliglozin mostra un comportamento diverso rispetto a cangliflozin e dapagliflozin per quanto riguarda la mortalità, che non sembra essere spiegato dal maggior rischio della popolazione dell’EMPAREG, in quanto non visibili (o presenti con proporzioni nettamente inferiori) negli altri due studi. Sono, a mio avviso, necessarie ulteriori analisi e studi per far luce sulle possibili differenze tra le molecole per quanto riguarda la mortalità (effetto molecola specifico?).

A cura di Matteo Monami

Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RHM, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2018 Nov 9. pii: S0140-6736(18)32590-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32590-X. [Epub ahead of print]