JAMA

Importanza: L’efficacia clinica comparativa degli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio tipo 2 (SGLT-2), degli agonisti del glucagon-like peptide 1 (GLP-1), e degli inibitori della dipeptidyl peptidasi 4 (DPP-4) per il trattamento del diabete tipo 2 non è nota.
Obiettivo: Mettere a confronto l’efficacia degli SGLT-2Is, GLP-1RAs, e DPP-4I su mortalità ed end-point cardiovascolari in una network meta-analisi.
Sorgente di dati: MEDLINE, Embase, Cochrane Library Central Register of Controlled Trials, e le meta-analisi pubblicate dall’inizio a tutto l’11 Ottobre 2017.
Selezione degli Studi: Sono sti considerati gli RCT che abbiano arruolato soggetti con DM2e con follow-updi almeno 12 settimane, nei quali SGLT-2I, GLP-1RA, e DPP-4I sono stati confrontati tra loro o col placebo o con nessun trattamento.
Estrazione dei Dati e Sintesi: I dati sono stati ricercati di un autore ed estratti in duplicato da due degli autori, Successivamente è stata prodotta una network meta-analisi secondo procedure gerarchiche bayesiane.
Outcome e Misure principali: Outcome primario: mortalità da tutte le cause; outcome secondari: mortalità cardiovascolare (CV), scompenso cardiaco (HF), infarto miocardico (MI), angina instabile, stroke; end-point di sicurezza: eventi avversi e ipoglicemia.
Risultati: La network meta-analisi di 236 trial per un totale di 176.310 soggetti randomizzati ha dimostrato che gli SGLT-2I (differenza assoluta di rischio [aRD], -1.0%; hazard ratio [HR], 0.80 [intervallo credibile 95% {CrI}, 0.71 to 0.89]) e i GLP-1RA (aRD, -0.6%; HR, 0.88 [95% CrI, 0.81 to 0.94]) erano associati ad una riduzione significativa del rischio di mortalità da tutte le cause, quando confrontati con i gruppi di controllo. Gli SGLT-2I (aRD, -0.9%; HR, 0.78 [95% CrI, 0.68 to 0.90]) e i GLP-1RA (aRD, -0.5%; HR, 0.86 [95% CrI, 0.77 to 0.96]) erano anche associati ad una minor mortalità quando confrontati con i DPP-4I. Dal canto loro, i DPP-4I non erano associati ad una significativa riduzione della mortalità da tutte le cause (aRD, 0.1%; HR, 1.02 [95% CrI, 0.94 to 1.11]) confrontati con i controlli. Gli SGLT-2I (aRD, -0.8%; HR, 0.79 [95% CrI, 0.69 to 0.91]) e i GLP-1RA (aRD, -0.5%; HR, 0.85 [95% CrI, 0.77 to 0.94]) erano anche associati con una riduzione significativa della mortalità CV nei confronti dei controlli. L’uso di SGLT-2I si associava anche ad una riduzione degli eventi di HF (aRD, -1.1%; HR, 0.62 [95% CrI, 0.54 to 0.72]) e MI (aRD, -0.6%; HR, 0.86 [95% CrI, 0.77 to 0.97]) sempre nei confronti dei controlli. I GLP-1RA si associavano ad un maggior rischio di eventi avversi che conducevano ad uscire dagli studi, rispetto agli SGLT-2I (aRD, 5.8%; HR, 1.80 [95% CrI, 1.44 to 2.25]) e ai DPP-4I (aRD, 3.1%; HR, 1.93 [95% CrI, 1.59 to 2.35]).
Conclusioni e Rilevanza clinica: In questa network meta-analisi, l’uso di SGLT-2I o GLP-1RA si associa ad una più bassa mortalità, quando confrontato con DPP-4I o placebo o nessun trattamento. L’uso di DPP-4I non si associa con alcuna riduzione del rischio, quando confrontata con placebo o nessun trattamento.
Commento di Giulio Marchesini: Dopo Zhang sulla sicurezza CV degli SGLT-2I (vedi Journal Club di Marzo), ecco la network meta-analisi di Zheng. Ben poco da aggiungere ai dati riportati sopra, evidentemente attesi considerando i molti studi di outcome cardiovascolare, ed i molteplici studi epidemiologici (prima fra tutti la serie del CVD-Real Outcome con la sua grande numerosità). Certamente, raggiungere la significatività statistica su mortalità da tutte le cause, nei confronti degli altri trattamenti, si pone come momento storicamente importante nell’uso di SGLT-2I e GLP-1RA, e costringe a riconsiderare con grande attenzione molti dei paradigmi di trattamento. Ma non sono tutte luci! L’importanza dell’analisi viene anche dal puntuale riferimento agli eventi avversi, certamente più difficili da mettere in evidenza negli RCT, che impongono particolare attenzione per alcune complicanze (DKA, amputazioni, infezioni genito-urinarie, ma anche disturbi gastro-intestinali che obbligano all’interruzione del trattamento). Rimane poi un problema di fondo, ovvero la trasferibilità dei vantaggi nella popolazione generale a ben più basso rischio cardiovascolare di quanto presente nei trial. Rimaniamo in attesa dei risultati dei tanti studi ancora in corso (DECLARE-TIMI 58, CREDENCE, VERTIS-CV, ma anche EMPEROR-Preserved, EMPEROR-Reduced, DAPA-HF, ed ancora REWIND e tanti altri che si fa fatica a ricordare).

A cura di Giulio Marchesini

Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, Shun-Shin MJ, Francis D, Oliver N, Meeran K. Association between use of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, glucagon-like peptide 1 agonists, and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. JAMA. 2018;319(15):1580-1591. doi: 10.1001/jama.2018.3024