Cochrane Database of Systematic Reviews

Razionale: Nonostante la disponibilità di molti farmaci in grado di ridurre il colesterolo LDL (LDL-C), le malattie cardiovascolari rimangono ad oggi una delle più importanti cause di morte. Farmaci in grado di ridurre ulteriormente i valori del LDL-C, particolarmente in quei soggetti non-responder o che non possono assumere statine, potrebbero quindi essere armi terapeutiche molto importanti. Attraverso l’inibizione dell’enzima proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), gli anticorpi monoclonali (inibitori PCSK9) potrebbero essere in grado di ridurre il rischio CV, grazie alla loro potente azione sul colesterolo LDL.
Metodi: Al fine di quantizzare l’effetto ipolipemizzante degli inibitori PCSK-9, l’impatto sulla incidenza di malattie cardiovascolari e sulla sicurezza di impiego, è stata effettuata un ricerca su PubMed,  EMBASE, Web of Science, ClinicalTrials.gov e International Clinical Trials Registry Platform fino a Maggio 2016. Sono stati inclusi tutti i trial con durata di almeno 24 settimane.
Risultati: Sono stati selezionati 20 studi che hanno complessivamente arruolato 67.237 pazienti: 12 studi con alirocumab, tre con bococizumab, quattro con evolocumab ed uno con RG7652
Rispetto al placebo, gli inibitori PCSK9 hanno ridotto il LDL-C del 53.9% (95% confidence interval (CI) 58.6 to 49.1) a 24 settimane; in confronto ad ezetimibe, gli inibitori PCSK9 hanno ridotto il LDL-C del 30.2% (95% CI 34.2 to 26.2), ed in confronto ad ezetimibe+statine, del 39.2% (95% CI 56.1 to 22.3).
Il rischio di eventi cardiovascolari incidenti con gli inibitori della PCSK9 rispetto a placebo è stato di 0.86[0.80;0.92]. Rispetto a ezetimibe e statine, il rischio di malattie cardiovascolari con gli inibitori PCSK9 è stato di 0.45[0.27;0.75]. Per quanto riguarda la mortalità, gli inibitori PCSK9 nei trial di confronto con placebo non hanno riportato vantaggi significativi (OR 1.02[0.91;1.14]), a fronte di un aumento di eventi avversi (OR 1.08[1.04;1.12]).
Conclusioni: Gli inibitori PCSK9 si sono dimostrati molto efficaci nel ridurre il LDL-C. Gli inibitori PCSK9 sembrano ridurre gli eventi cardiovascolari, ma non la mortalità, con un aumento degli eventi avversi. Saranno necessari trial con maggior follow-up e con casistiche più numerose per verificarne la reale efficacia, anche in prevenzione primaria, sul rischio CV.
Commento editoriale: i risultati dei trial con gli inibitori PCSK9 possono sembrare deludenti, specie ipotizzando una relazione lineare tra riduzione del colesterolo LDL e riduzione degli eventi cardiovascolari. Infatti ,i valori di LDL-C ottenuti a fine trial, sono spesso molto bassi e dovrebbero correlare con una ben più bassa morbidità e mortalità CV, di quanto invece osservato. Va sottolineato, tuttavia, come questa relazione lineare ipotizzata con statine e ezetimibe, potrebbe non esserlo, come ad esempio accade per altri fattori di rischio, quali la emoglobina glicata. Inoltre giova ricordare che i pazienti arruolati nei vari trial con gli inibitori PCSK9 avevano livelli basali di LDL-C molto bassi (popolazione già trattata con statine) e quindi più difficile ottenere una significativa ulteriore riduzione del rischio CV. Queste ed altre considerazioni dovrebbero portare ad una certa cautela (in entrambi i sensi) nel giudicare il complessivo effetto cardioprotettivo di questa nuova classe di farmaci.

A cura di Matteo Monami

Schmidt AF, Pearce LS, Wilkins JT, Overington JP, Hingorani AD, Casas JP. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Apr 28;4:CD011748. doi: 10.1002/14651858.CD011748.pub2