CIRCULATIONAHA

Background: E’ stata recentemente segnalata una riduzione della mortalità cardiovascolare e della ospedalizzazione per scompenso cardiaco (HHF) in soggetti con diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare trattati con empagliflozin, un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio tipo 2 (SGLT-2i). Abbiamo messo a confronto HHF e mortalità nei soggetti che iniziavano un qualunque SGLT-2i vs. altri farmaci ipoglicemizzanti (oGLDs) in sei Paesi per definire se questi effetti favorevoli siano realmente presenti nella pratica clinica e condivisi nella classe degli SGLT-2i.
Metodi: I dati sono stati raccolti dall’analisi delle prestazioni mediche, dei dati dei medici di Medicina Generale e degli ospedali e dai registri nazionali degli Stati Uniti, Norvegia, Danimarca, Svezia, Germania e Regno Unito. Per appaiare i gruppi di trattamento vs. soggetti che iniziavano SGLT-2i  è stata usata la tecnica del “propensity score”: L’effetto pesato è tato calcolato come Hazard ratio (HR) per HHF, mortalità e la loro combinazione all’interno di ogni Paese e nei dati generali. I dati di mortalità no erano disponibili per la Germania.
Risultati: Dopo aggiustamento per propensity, vi erano 309,056 pazienti che avevano iniziato o un SGLT-2i o un oGLD (154,528 soggetti per gruppo di trattamento). I dati erano riferiti a canagliflozin (53%), dapagliflozin (42%) ed empagliflozin (5%) come esposizione totale alla classe di SGLT-2i. Le caratteristiche all’inizio dello studio erano bilanciate tra i due gruppo SGLT-2i e oGLD. Erano registrati 961 casi di HHF durante 190,164 anni-persona di follow-up (tasso d’incidenza: [IR] 0.51/100 pazienti-anno).  La mortalità era documentata in 1334 casi su 215,622 pazienti osservati negli U.S., Norvegia,  Danimarca, Svezia e U.K (IR  0.87/100 pazienti-anno), mentre l’outcome HHF o morte era documentato in 1983 (IR 1.38/100 pazienti-anno). L’uso di SGLT-2i vs. oGLD si associava con una riduzione dell’outcome HHF  (HR 0.61; 95% CI 0.51–0.73; p<0.001); mortalità (HR 0.49; 95% CI 0.41–0.57; p<0.001); HHF o mortalità combinata (HR 0.54; 95% CI 0.48–0.60,  p<0.001), senza alcuna eterogeneità tra i vari Paesi.
Conclusioni: In questo ampio studio multinazionale il trattamento con SGLT-2i vs. oGLD era associato con un ridotto rischio di HHF e mortalità,  suggerendo che il beneficio visto con Empagliflozin in un singolo RCT possa essere un effetto classe applicabile alla larga popolazione si oggetti con diabete tipo 2 nella pratica quotidiana (NCT02993614).
Clinical Trial Registration – URL: ClinicalTrials.gov; Unique Identifier NCT02993614
Commento di Giulio Marchesini: Abbiamo ascoltato solo pochi giorni fa i dati degli studi CANVAS e CANVAS-R, che hanno sostanzialmente confermato, pur con qualche differenza, quanto prodotto dallo studio EMPA-REG Outcome. Avremo certamente modo di analizzarli e discuterne anche su queste pagine.  Perché dunque riportare uno studio osservazionale come il CVD Real? Perché lo studio ci apre una finestra sull’uso di SGLT-2i nel mondo reale, ben diversa della realtà degli studi EMPA-REG Outcome e CANVAS. La popolazione del CVD-Real  si caratterizza per una bassa prevalenza di malattia cardiovascolare (circa l’87% dei casi non avevano una precedente evento significativo) che si è tradotta in un numero di eventi/anno piuttosto basso; l’incidenza di mortalità a 0.87/100 pazienti-anno è ben diversa dalla mortalità cardiovascolare dello studio  EMPA-REG Outcome, intorno a 2.25/100 pazienti-anno, ed anche CANVAS (valore stimato, circa 3/100 pazienti-anno), anche se con outcome non perfettamente sovrapponibili. Anche lo scompenso (HHF), pur con una diversa metodologia di attribuzione, appare sostanzialmente più raro nel CVD-Real (0.51/100 pazienti-anno) vs. EMPA-REG Outcome e CANVAS (valore stimato, circa 1.1 e 0.8/100 pazienti-anno). Per definire la superiorità di un trattamento a questo livello di incidenza il numero di casi necessari diverrebbe straordinariamente elevato e probabilmente nessuna Azienda potrebbe o vorrebbe investire le risorse necessarie. Ecco allora il vantaggio degli studi osservazionali come il CVD-Real (n = 309,056), con i limiti delle mancata randomizzazione che possono solo parzialmente essere risolti dall’aggiustamento per “propensity score”. Ho contato 48 fattori di aggiustamento nella lunga lista di Tabella 3, non tutti presenti nei vari Paesi, che andavano dagli eventi CV, alla malattia renale, ai farmaci, ma anche alla fragilità. Anche in questa popolazione a relativamente basso rischio è possibile documentare una riduzione degli esiti con l’uso di SGLT-2i. Un cenno particolare merita peraltro la definizione della selezione del campione. Sono stati inclusi tutti i soggetti che iniziavano un nuovo trattamento, con SGLT-2i oppure con altri farmaci. Così la popolazione era segnata da una discontinuità. Che questa discontinuità (vs. oGLD in una popolazione già trattata con ogni tipo di farmaco (insulina, ma anche SU, TZD, DPP-4i, GLP-1Ra) si sia tradotta in un significativo effetto sugli outcome primari e secondari rimane dunque un dato molto significativo. E’ riconsiderare il posto in terapia degli SGLT-2i nella pratica clinica quotidiana?

A cura di Giulio Marchesini

Kosiborod M et al, on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: The CVD-REAL Study. Circulation (ePub May 18, 2017) doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190