BMJ Open

Obiettivi: valutare l'effetto di pioglitazone in persone con insulino-resistenza, pre-diabete e diabete di tipo 2.
Disegno dello studio: revisione sistematica e meta-analisi di trial clinici controllati randomizzati.
Fonti dei dati: sono state condotte ricerche bibliografiche su PubMed, EMBASE, MEDLINE e Cochrane Central Register of Controlled Trials dal 1966 a maggio 2016 per individuare studi controllati randomizzati con follow-up maggiore di 12 mesi.
Misure di outcome: è stato utilizzato il rischio relativo (RR) con intervallo di confidenza (CI) del 95% per valutare l'associazione tra pioglitazone ed il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE: composto da infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte per cause cardiovascolari) e gli outcomes di sicurezza, dopo aver raggruppato i dati di tutti gli studi in un modello ad effetti fissi.
Risultati: sono stati inclusi in questa meta-analisi nove trials con 12.026 partecipanti; tutti includevano il confronto tra il trattamento con pioglitazone ed un gruppo di controllo (con placebo o diverso farmaco ipoglicemizzante). Il trattamento con pioglitazone era associato ad un minor rischio di MACE nei pazienti con pre-diabete o insulino-resistenza (RR, 0.77; intervallo di confidenza 95% (CI), 0.64-0.93) e nel diabete (RR, 0.83; CI 0.72-0.97). Al contrario, il rischio di scompenso cardiaco (RR 1.32; CI, 1.14-1.54) frattura ossea (RR, 1.52; CI, 1.17-1.99), edema (RR, 1.63; CI 1.52-1.75) ed incremento ponderale (RR, 1.60; CI, 1.50-1.72 ) era aumentato nel gruppo in trattamento con pioglitazone. Il pioglitazone inoltre riduce l’insorgenza di diabete mellito nei soggetti con insulino-resistenza e pre-diabete.
Conclusioni: Il pioglitazone risulta associato con ridotto un rischio di eventi cardiovascolari maggiori nei soggetti con insulino-resistenza, pre-diabete e diabete mellito. Tuttavia, emerge un maggior rischio di scompenso cardiaco, fratture ossee, edema ed aumento di peso.
Commento di Giulio Marchesini: Questa meta-analisi non dice nulla che in qualche modo non sapessimo, ma chiude veramente il ciclo su una storia paradigmatica per le difficoltà di verifica di nuovi farmaci, il ruolo dei diabetologi e delle istituzioni, durata circa 20 aa. Ricordo ai più giovani come il pioglitazone sia stato travolto dalla “Rosi-story” innescata dalla meta-analisi di Nissen (N Engl J Med. 2007;356:2457-71), il ritiro del rosiglitazone (poi reintrodotto sul mercato anche americano, pur con molte limitazioni), il fallimento dell’obiettivo primario dello studio PRO-ACTIVE (Lancet 2005;366:1279-89), pur in presenza del raggiungimento degli obiettivi secondari di protezione del rischio cardiovascolare valutati col MACE, il sostanziale vantaggio sul ritardo nell’uso dell’insulina. Oggi possiamo riguardare a questo farmaco con serenità, considerandone i vantaggi (riduzione del rischio cardiovascolare) ed i limiti di sicurezza sulla base di questa valutazione molto aggiornata. La meta-analisi è largamente sostenuta dai risultati di due grandi trial (PRO-ACTIVE ed IRIS), ma esistono altri studi numericamente importanti. Tutto questo accentua l’attesa per i dati dello studio TOSCA della SID, finanziato da AIFA anche sull’onda dell’incertezza allora generatasi, che dovrebbero essere resi noti a breve. Personalmente non sono mai stato un forte sostenitore dell’uso dei glitazoni, largamente usati negli Stati Uniti ed in Francia, contrariamente a quanto accaduto in Italia, ove il loro uso è stato generalmente marginale. In tempi recenti i nuovi farmaci per il trattamento del diabete stanno erodendo anche quella piccola quota di mercato che ancora aveva il pioglitazone. Ricordo peraltro che è l’unico farmaco ad oggi approvato dalle Linee Guida Europee per il trattamento della steatosi epatica non-alcolica (NAFLD), che verranno presentate a Panorama Diabete (Diabetologia 2016;59:1121-40). Il pioglitazone infatti riduce la severità della steatoepatite (NASH), anche valutata istologicamente, e riduce il rischio di progressione ad epatocarcinoma.
Vorrei però sottolineare un altro fatto: il pioglitazone è l’emblema di un farmaco giunto alla genericazione in un tempo in cui era ancora prescrivibile soltanto col Piano Terapeutico. La storia sembra prossima a ripetersi oggi con i DPP-4 inibitori. Non vorrei vederla di nuovo questo film.

A cura di Giulio Marchesini

Liao H-W, Saver JL, Wu Y-L, Chen T-H, Lee M, Ovbiagele B. Pioglitazone and cardiovascular outcomes in patients with insulin resistance, pre-diabetes and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2017;7(1):e013927 doi: 10.1136/bmjopen-2016-013927