Clinical Therapeutics

Scopo: Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i) sono la più recente classe di farmaci ipoglicemizzanti disponibile sul mercato. Avvertenze regolatorie e preoccupazioni riguardanti il rischio di sviluppare chetoacidosi diabetica (DKA), tuttavia, hanno smorzato l'entusiasmo verso questa classe, nonostante il fatto che gli SGLT2i producano effetti favorevoli su glicemia, pressione arteriosa, e, occasionalmente, sul peso corporeo. Con l'obiettivo di migliorare la sicurezza per i pazienti, è stati convocato un panel di esperti da tutto il Canada ed un gruppo di revisori per rivalutare le attuali evidenze sugli episodi di DKA associati a terapia con inibitori SGLT2 e per fornire raccomandazioni per la prevenzione ed il riconoscimento di pazienti con DKA SGLT2i-relata.
Metodi: Sono stati esaminati dal gruppo di esperti, sia in maniera indipendente sia collegialmente, tutte i report riguardanti episodi di DKA in soggetti in terapia con SGLT2i pubblicati in PubMed, presentati a congressi specialistici, o comunque di pubblico dominio, dal Gennaio 2013 a metà Agosto 2016. Sono state poi redatte dal panel di esperti raccomandazioni pratiche per la prevenzione e la diagnosi di questi eventi.
Risultati: La DKA è raramente associata alla terapia con SGLT2i. I pazienti con DKA SGLT2i-relata possono essere completamente euglicemici (glicemia <14 mmol/L). La DKA è più frequente in pazienti con diabete da carenza di insulina, compresi i soggetti con diabete di tipo 2, ed è tipicamente scatenata dall'omissione, o riduzione, della dose di insulina, da una malattia acuta grave, dalla disidratazione, dall'esercizio fisico inteso, in seguito ad interventi chirurgici, da diete a ridotto contenuto di carboidrati o dall'eccessiva assunzione di alcol. La DKA SGLT2i-relata può essere prevenuta con la sospensione della loro assunzione in presenza di eventi pche possano scatenarla, evitando sempre l'omissione, o un'inappropriata riduzione, della dose di insulina, e seguendo i protocolli previsti per i giorni di malattia, come raccomandato.
Conclusioni: La messa in atto di strategie preventive dovrebbe contribuire ad evitare il verificarsi di episodi di DKA associata a SGLT2i. In tutti i pazienti in trattamento con queste molecole che presentano segni o sintomi di DKA dovrebbe essere posto il sospetto ed indagata la presenza di DKA, specialmente in presenza di euglicemia. Se viene posta diagnosi di DKA, deve essere immediatamente sospeso il trattamento con inibitori SGLT2, ed impostato il protocollo tradizionale di trattamento della DKA.
Commento di Giulio Marchesini: La classe degli SGLT2 inibitori è giunta prepotentemente sul mercato, trainata dallo studio EMPA-REG e dai vantaggi cardiovascolari, nonostante le diffidenze dei diabetologi per il rischio di infezioni urinarie e, particolarmente, delle vie genitali. Più recentemente si è materializzato il rischio di DKA euglicemica, particolarmente nell’uso nel diabete tipo 1 (peraltro non approvato in Italia), ma presente anche nel diabete tipo 2 nelle condizioni di deficit assoluto di insulina. Questo articolo, commissionato dal Governo Canadese, fa il punto sul rischio di DKA. Ma conviene leggere i numeri raccolti dal Gennaio 2013 ad Agosto 2016: in tutto 46 casi, 24 casi nel tipo 2, 2 casi nel diabete pancreatico (tipo 3), 15 nel diabete tipo 1, 15 nel LADA. Ma di questi, solo 32 (70%) erano in euglicemia. 13 dei 24 casi documentati nel tipo 2 erano in terapia con insulina o sulfoniluree; anche se per alcuni di questi l’uso di SGLT2i può essere imputato come causa di DKA, altri fattori possono avere giocato un ruolo importante. Nei trial con SGLT2i pubblicati ad Agosto 2016 con casi aggiudicati (per un totale di 44,000 pazienti-anno), l’incidenza di DKA varia da 0.16 a 0.76 eventi/1000 pazienti-anno (canaglifozin 100mg: 0.52; canaglifozin 300mg: 0.76 vs. 0.24/1000 pazienti-anno nel gruppo di controllo; nel programma di sviluppo di dapagliflozin è riportato un solo caso (0.16/1000 pazienti-anno); per empagliflozin (compreso EMPA-REG OUTCOME), il rischio si assesta a 0.6 eventi con il 10mg, 0.2 per il 25mg, vs. 0.5 eventi/1000 pazienti-anno per il gruppo di controllo). In generale, il rischio appare quindi molto basso, e non sempre aumentato rispetto al gruppo di controllo; ciò non toglie che occorra fare attenzione a questo problema, indipendentemente dall’uso di SGLT2i. Chi ne aveva coscienza solo pochi anni fa? Per le raccomandazioni di prevenzione e terapia (non facili da applicare), vi lascio all’articolo.

A cura di Giulio Marchesini

Goldenberg RM, Berard LD, Cheng AYY, Gilbert JD, Verma S, Woo WC, Yale J-F. SGLT2 Inhibitor–associated Diabetic Ketoacidosis: Clinical Review and Recommendations for Prevention and Diagnosis. Clin Ther 2016;38:2654-2664