The new england journal of medicine

Razionale: Dal 2008, tutti I nuiovi farmaci ipoglicemizzanti necessitano, come noto, di prove di sicurezza cardiovascolare. Obiettivo: Gli effetti cardiovascolari di semaglutide, un nuovo analogo settimanale del GLP-1 non sono ad oggi noti.
Metodi: Sono stati randomizzati 3.297 pazienti affetti da diabete di tipo 2 a ricevere semaglutide (0.5 mg or 1.0 mg/settimana) oppure placebo per la durata di 2 anni. L’endpoint primario dello studio era il primo evento di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus non fatale. L’ipotesi per il calcolo di potenza era che semaglutide non fosse inferiore al placebo rispetto all’endpoint primario secondo le raccomandazioni del FDA.
Risultati: I pazienti inclusi nello studio avevano un elevato rischio cardiovascolare, come attestato dal fatto che l’83.0% aveva una patologia cardiovascolare, insufficienza renale o entrambe le condizioni al momento dell’arruolamento. L’endpoint primario è stato osservato in 108 su 1648 pazienti (6.6%) nel gruppo allocato a semaglutide ed in 146 su 1649 pazienti (8.9%) in quello a placebo (hazard ratio, 0.74; 95% intervallo di confidenza [IC], 0.58 to 0.95; p<0.001 per la non-inferiorità). L’infarto non fatale è stato documentato nel 2.9% dei pazienti trattati con semaglutide e nel 3.9% di quelli trattati con placebo (hazard ratio, 0.74; 95% CI, 0.51 to 1.08; P=0.12); mentre i pazienti con ictus non fatale erano l’1.6% e il 2.7%, rispettivamente per semaglutide e placebo (hazard ratio, 0.61; 95% CI, 0.38 to 0.99; P=0.04). La proporzione di soggetti deceduti per cause cardiovascolari non era differente nei due gruppi. Il rischio di un peggioramento della funzione renale era significativamente minore nei pazienti con semaglutide, mentre il rischio di complicanze oculari (emorragia del vitreo, cecità, o condizioni richiedenti la fotocoagulazione) era significativamente maggiore (hazard ratio, 1.76; 95% CI, 1.11 to 2.78; P=0.02).
Conclusioni: In pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed elevato rischio cardiovascolare, la somministrazione di semaglutide rispetto a placebo determina una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori, in particolare dell’ictus non fatale. Inoltre, il rischio di complicanze renali è risultato significativamente ridotto, mentre quello di complicanze oculari aumentato.
Commento editoriale: dopo i trial con empagliflozin e con liraglutide, un’altra molecola per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 ha dimostrato una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori. Mentre empagliflozin e liraglutide hanno ridotto soprattutto la morte cardiovascolare, incidendo meno sugli eventi non fatali, per semaglutide si è osservato il fenomeno opposto, con un rischio minore di ictus e (in misura minore) di infarto non fatali, mentre la mortalità non ha mostrato significative riduzioni. Questi diversi comportamenti meriterebbero una maggiore considerazione in quanto potrebbero riflettere i possibili differenti meccanismi di protezione cardiovascolare peculiari delle singole molecole. Per quanto riguarda l’eccesso di rischio di complicanze oculari, va detto che questo non era un endpoint primario e come tale la diagnosi all’arruolamento e il follow-up presentavano numerose problematiche. Va, tuttavia, notato come il rapido miglioramento del compenso glicemico possa associarsi, in via teorica, ad un peggioramento del visus e di una pre-esistente retinopatia. Ulteriori indagini sono necessarie per far chiarezza su quest’ultimo aspetto.

A cura di Matteo Monami

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]