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Obiettivi: Esaminare l'associazione tra inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e il rischio di insufficienza cardiaca o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti con diabete di tipo 2.
Disegno: Review sistematica e meta-analisi di trials randomizzati e di studi osservazionali. Ricerca condotta all’interno di Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials e ClinicalTrials.gov, a tutto il 25 giugno 2015, e/o attraverso il contatto con esperti rappresentanti del settore.
Criteri di inclusione: Sono stati selezionati studi clinici controllati randomizzati (RCT), studi controllati non randomizzati, studi di coorte e studi caso-controllo condotti in adulti con diabete di tipo 2, che mettessero a confronto la terapia con inibitori della DPP-4 con il placebo, con la modifica dello stile di vita o con diversi farmaci antidiabetici, e che riportassero in modo esplicito come out come l’insufficienza cardiaca o l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.
Raccolta e analisi dei dati: Coppie di revisori hanno analizzato in modo indipendente gli studi eleggibili, valutato il rischio di bias ed estratto i dati utilizzando modelli pilota testati e standardizzati. I dati sono stati aggregati per tipologia di studio raccogliendoli separatamente da RCT e da studi osservazionali; la qualità delle evidenze è stata valutata mediante il metodo GRADE.
Risultati: Da 11.440 studi identificati e potenzialmente rilevanti, sono stati selezionati 43 trials (n = 68.775) e 12 studi osservazionali (nove studi di coorte, tre studi caso-controllo nidificati; n = 1777358). I dati aggregati di 38 trials con outcome di insufficienza cardiaca portano a concludere (pur con prove di bassa qualità) che il rischio di insufficienza cardiaca possa essere simile tra i soggetti in terapia con inibitori della DPP-4 e controlli (42/15701 v 33/12591; OR 0.97 (95% CI 0.61-1.56); su 1000 pazienti con diabete di tipo 2 la differenza del rischio di eventi a cinque anni era di 2 casi con DPP4i (limiti di confidenza: 19 in meno nel gruppo dei trattati fino a 28 in più nei controlli). I risultati emersi dagli studi osservazionali generalmente concordano con quelli derivati dai trials, ma con evidenze di qualità molto bassa. Il pool di cinque trials che riportavano come outcome l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca conclude (con prove di media qualità) per un aumento del rischio nei pazienti trattati DPP-4i vs. i controlli (622/18 554 v 552/18 474; OR 1.13 (1.00-1.26), valori che si traducono in un eccesso di 8 ospedalizzazioni su 1000 pazienti trattati per 5 anni, con valori di confidenza tra 0 e 16). La stessa analisi per dati aggregati condotta su studi osservazionali indica allo stesso modo (ma con evidenza di qualità molto bassa) un possibile aumento del rischio di ricovero per insufficienza cardiaca (OR aggiustato 1.41, 95% CI: 0.95-2.09) nei pazienti trattati con inibitori della DPP-4 (solo Sitagliptin) rispetto a chi non li assumeva.
Conclusioni: L'effetto relativo di inibitori del DPP-4 sul rischio di insufficienza cardiaca nei pazienti con diabete di tipo 2 rimane incerto, soprattutto considerando il follow-up relativamente breve e la bassa qualità delle evidenze. Sia gli RCT, sia gli studi osservazionali suggeriscono che l’utilizzo di questi farmaci possa aumentare modestamente il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca in pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti o con molteplici fattori di rischio cardiovascolare rispetto a chi non li assume.
Commento: L’associazione tra DPP4i e scompenso cardiaco è venuta inaspettatamente alla luce con la pubblicazione del SAVOR-TIMI, con un rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco aumentato nella popolazione trattata con saxagliptin (HR, 1.27; 95% CI, 1.07 to 1.51; P = 0.007). Da allora, gli studi già pubblicati con l’uso di DPP4i sono stati rianalizzati per verificare il dato (effetto farmaco vs. effetto classe) ed una serie di metaanalisi ha cercato di definire il rischio in modo più chiaro. I problemi, peraltro, non sono di facile soluzione; l’outcome stesso può essere interpretato in modo diverso, come rischio di scompenso cardiaco o come rischio di ospedalizzazione per scompenso. In entrambi i casi, la definizione può essere soggetta a molteplici interpretazioni.
Nell’attuale meta-analisi, gli autori hanno fatto un lavoro mastodontico, rivedendo oltre 11.000 pubblicazioni, dalle quali sono stati estratti 43 studi controllati e 12 studi osservazionali, e cercando di distinguere gli outcome (ospedalizzazione e scompenso). Il quadro finale rimane incerto, negativo il rapporto con lo scompenso, ma con un possibile lieve eccesso di ospedalizzazioni per scompenso (parliamo di 8 casi/1000 pazienti trattati per 5 anni). E’ un dato clinicamente rilevante? Proviamo a dare risposte: 1) Anche nel SAVOR-TIMI l’eccesso di ospedalizzazioni non si traduce in un eccesso di mortalità; 2) nel TECOS, in una popolazione con un 17% di precedenti episodi di scompenso, non si documenta alcun aumento del rischio di scompenso, né di ospedalizzazione per scompenso, dopo aggiustamento per dati basali (in tutto, 0.4% e 0.5% (28 e 35 casi) in sitagliptin e placebo, rispettivamente, nell’arco dei quasi tre anni dello studio); 3) anche ammettendo che il problema esista, come si rapporta ai vantaggi della terapia con DPP4i su altri eventi (ipoglicemie, peso, etc.)?
Concluderei con le sagge parole con le quali gli autori della metaanalisi concludono il paragrafo delle implicazioni per la pratica clinica: ”Anche se l’effetto è piccolo – ammesso che esista (e l’analisi del FDA Adverse Event Reporting System sembrano confermarlo [Raschi et al, NMCD ePub Feb 20]) – i risultati ad aggi riportati consigliano prudenza nell’uso dei DPP4i nei soggetti con DM2 ad alto rischio di scompenso”.

A cura di Giulio Marchesini Reggiani

Li L, Li S, Deng K, Liu J, Vandvik PO, Zhao P, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies. BMJ 2016;352:i610