The New England Journal of Medicine

Razionale: Non sono ancora noti gli effetti di empagliflozin, un inibitore del co-trasportatore 2 di sodio-glucosio (SGLT2), in add-on alle terapie tradizionali, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare.
Materiali e metodi: 7020 pazienti ad alto rischio cardiovascolare sono stati randomizzati a 10 mg o 25 mg di empagliflozin o placebo una volta al giorno. L'outcome primario composito, rappresentato da morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, o ictus non fatale, è stato valutato nel gruppo aggregato trattato con empagliflozin rispetto al gruppo placebo. L’outcome secondario era dato dall’outcome primario con l’aggiunta di ospedalizzazione per angina instabile.
Risultati: In un periodo medio di osservazione di 3.1 anni l'outcome primario era verificato in 490 dei 4687 pazienti (10.5%) del gruppo trattato con empagliflozin e in 282 dei 2333 pazienti (12.1%) del gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo empagliflozin 0.86; intervallo di confidenza 95%, 0.74-0.99; P = 0.04 per la superiorità di empagliflozin). Non vi erano differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi nei tassi di infarto miocardico o ictus; nel gruppo in empagliflozin erano significativamente inferiori i tassi di mortalità per cause cardiovascolari (3.7% vs. 5.9% nel placebo; riduzione del rischio relativo (RR), -38%), di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (2.7% vs. 4.1%; riduzione del RR, -35%), e di morte per qualunque causa (5.7% vs 8.3%; riduzione del RR, -32%). Non vi era invece alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in termini di outcome secondario (P = 0.08 per la superiorità). Nel gruppo di pazienti in trattamento con empagliflozin si osservava un aumento nel tasso di infezioni genitali, non di altri eventi avversi.
Conclusioni: Il numero di eventi cardiovascolari e di morte per qualunque causa (outcome primario) si riduce nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari trattati con empagliflozin, rispetto al gruppo placebo, quando il farmaco in studio viene aggiunto al trattamento standard (ClinicalTrials.gov, NCT01131676).
Commento: Il commento su questo studio dovrebbe essere molto lungo ed articolato. Potremmo discutere di come le curve degli eventi si separano rapidamente (fatto che suggerisce un vantaggio non legato – o non solo legato – al compenso glicemico, ma probabilmente in rapporto alla riduzione di volume legato alla diuresi osmotica; oppure della rarità di eventi avversi (con la sola limitazione delle infezioni genitali nelle donne – ma in Italia questo rischio può essere ragionevolmente ridotto dall’uso sistematico del “bidet”); o di “effetto farmaco” vs. “effetto classe”. Qui mi preme discutere un unico punto essenziale, ovvero i risvolti etici sollevati da questa pubblicazione. Per anni i diabetologi si sono sentiti rispondere dai decisori istituzionali, almeno nella mia Regione, che la fregola per i nuovi farmaci non era supportata da evidenze solide di riduzione degli eventi. Dovevamo cercare un motivo specifico per preferire i nuovi farmaci ai vecchi. EMPA-REG segna una svolta storica. Da oggi non si può negare sul piano etico empagliflozin (o forse ogni SGLT2 inibitore) ad ogni persona con diabete tipo 2 ed elevato rischio cardiovascolare (vedi Tabelle supplementari)? Con un NNT tra 40 e 60 per i vari eventi (eventi solidi, stiamo parlando di mortalità da tutte le cause, mortalità CV, infarto, ictus), possiamo rinunciare a questi farmaci solo in presenza di precise controindicazioni all’uso. Se prima la domanda era “A chi dobbiamo fornire i nuovi farmaci per massimizzare i vantaggi?”, oggi la domanda è “A chi possiamo/dobbiamo negare gli SGLT2 in presenza di elevato rischio cardiovascolare per minimizzare i rischi?”. Occorrerà ragionare con attenzione sul loro posto in terapia – con un occhio alla sostenibilità economica – ed attendiamo con grande interesse gli studi cardiovascolari di altri SGLT2.

A cura di Giulio Marchesini Reggiani

Zinman B, Wanner C, Lachin, JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE, for the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. The new england journal of medicine 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720