The New England Journal of Medicine

Obiettivi: Mancano dati sugli effetti a lungo termine sugli eventi cardiovascolari dell'aggiunta di sitagliptin, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4, alla terapia tradizionale in pazienti con diabete di tipo 2 e patologie cardiovascolari.
Metodi: In questo studio randomizzato in doppio cieco, 14.671 pazienti sono stati assegnati a due bracci di trattamento con aggiunta di sitagliptin o placebo alla loro terapia preesistente/in atto. Durante lo studio non vi erano limitazioni alla modifica della terapia ipoglicemizzante, al fine di raggiungere un appropriato controllo glicemico individuale per tutti i pazienti. Come criterio di non-inferiorità di sitagliptin vs. placebo, è stato considerato un rischio relativo di 1.3 come limite superiore marginale. L'outcome cardiovascolare primario composito era rappresentato da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile.
Risultati: Nel corso di un follow-up medio di 3 anni, si è riscontrata una modesta differenza nei livelli di emoglobina glicata (differenza media tra sitagliptin e placebo, -0,29%, intervallo di confidenza 95% [95% IC], -0.32 a -0.27). Nel complesso, l'outcome primario era raggiunto in 839 pazienti nel gruppo sitagliptin (11.4%; 4.06 per 100 anni-persona) e in 851 pazienti nel gruppo placebo (11.6%; 4.17 per 100 persone-anno). Sitagliptin era pertanto non inferiore rispetto al placebo in termini di outcome cardiovascolare primario composito (hazard ratio, 0.98; 95% CI, 0.88-1.09; p <0.001). I tassi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca non differivano tra i due gruppi (hazard ratio, 1.00; 95% CI, 0.83-1.20; p = 0.98). Non sono emerse differenze significative tra i due gruppi nei tassi di pancreatite acuta (p = 0.07) o di cancro al pancreas (P = 0.32).
Conclusioni: Tra i pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata, l'aggiunta di sitagliptin alla terapia tradizionale/preesistente non sembra aumentare il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o altri eventi avversi.
Commento: Il lungamente atteso studio TECOS è finalmente arrivato! Ora abbiamo certezze in più sulla sicurezza cardiovascolare dei DPP-4 inibitori, sul rischio di pancreatite o di cancro del pancreas, ed anche sul rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco che era stato sollevato dallo studio SAVOR-TIMI con saxagliptin. E’ stato un successo? Certamente sotto molti aspetti, ma ognuno aveva nel cuore la speranza che la non-inferiorità potesse essere ribaltata verso una superiorità, sia sugli eventi cardiovascolari, sia sul rischio di ipoglicemia. Una serie di studi epidemiologici e metaanalisi di studi registrativi lasciava infatti sperare che i nuovi farmaci potessero tradursi in un vantaggio, a parità di glicata, verso la terapia convenzionale, largamente basata su sulfoniluree (45% dei casi). Evidentemente, nei soggetti trattati con sitagliptin, a parità di Hb glicata, la prevalenza di uso o la dose di sulfoniluree doveva necessariamente ridursi. Invece questo non è stato, nonostante uno sforzo senza precedenti per ricercarlo. Un vantaggio certo è stata la riduzione della necessità di trattamento con insulina (HR, 0.70 (95% CI, 0.63-0.79) p<0.001). Anche questo risultato, pur non obiettivo primario dello studio, non deve essere sottovalutato.

A cura di Giulio Marchesini Reggiani

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:232-42