Lancet

Background: Nei pazienti che non raggiungono un soddisfacente controllo glicemico con un trattamento insulinico convenzionale, si raccomanda di procedere alla terapia basal-bolus. Lo studio ha lo scopo di verificare l’efficacia e la sicurezza di un long-acting GLP-Ra (dulaglutide) vs. insulina glargine, entrambi associati ad insulina rapida prandiale nel diabete tipo 2.
Metodi: Uno studio randomizzato open-label di non-inferiorità di fase 3 della durata 52 settimane è stato condotto in 105 diversi centri in 15 Paesi. I pazienti con DM2 insufficientemente controllato dalla terapia insulinica convenzionale (60% solo insulina basaler, 40% basale+prandiale + altri farmaci anti-iperglicemici orali variamente combinati) sono stati assegnati con una randomizzazione generata dal computer a dulaglutide 1.5 mg vs. dulaglutide 0.75 mg vs. glargine al momento di coricarsi. La randomizzazione era stratificata per Paese d’origine e per uso di metformina; i partecipanti e gli investigatori non erano ciechi circa il tipo di trattamento, ma non conoscevano la posologia di dulaglutide. L’outcome primario era la modificazione dell’A1c alla settimana  26, con un margine di non-inferiorità di 0.4%.
Risultati: Tra il Dicembre 2010, e Settembre 2012, 884 pazienti sono stati assegnati a dulaglutide 1•5 mg (n=295), dulaglutide 0•75 mg (n=293), o glargine (n=296). Al momento della randomizzazione veniva sospesa tutta la terapia precedente, e si ripartiva soltanto con la terapia basal bolus, oppure con il GLP-1Ra + i bali prandiali. Alla settimana 26 weeks, il valore medio di riduzione di A1c vs. il corrispondente valore all’inizio dello studio era maggiore nei soggetti che ricevevano dulaglutide 1•5 mg (-1•64% [95% CI, da -1•78 a -1•50]) e dulaglutide 0•75 mg (-1•59% [da -1•73 a -1•45]) rispetto a quelli che ricevevano glargine (-1•41% [da -1•55 a -1•27]). La differenza media aggiustata vs. glargine era -0•22% (95% CI, da -0•38 a -0•07; p=0•005) per dulaglutide 1•5 mg e -0•17% (da -0•33 a -0•02; p=0•015) per dulaglutide 0•75 mg. Per raggiungere questo grado di controllo metabolico occorreva una maggiore quantità di insulina rapida in associazione con dulaglutide (circa +30-40%), ma, sommando la glargine, la quantità totale di insulina era significativamente maggiore in glargine (irca +40%). Cinque (<1%) persone morivano dopo la randomizzazione per setticemia (n=1 in dulaglutide 1•5 mg); polmonite (n=1 in dulaglutide 0•75 mg); shock cardiogeno, fibrillazione ventricolare e causa ignota (n=3 in glargine). Si registravano eventi avversi seri (SAE) in 27 (9%) soggetti in dulaglutide 1•5 mg, 44 (15%) in dulaglutide 0•75 mg, and 54 (18%) in glargine. I più frequenti SAE, più spesso osservati in dulaglutide vs. glargine, erano nausea, diarrea e vomito.
Interpretazione: Dulaglutide, in combinazione con un analogo rapido produce un più significativo miglioramento del controllo glicemico quando confrontata a glargine e rappresenta una nuova opzione terapeutica per quei pazienti che non raggiungono un controllo soddisfacente con la terapia convenzionale.
Commento: Perché questo studio è importante? Invito tutti ad uscire per un attimo da una logica di prodotto e a non vederlo come la sponsorizzazione di un brand, ma semplicemente come un confronto tra insulina basale e GLP-1Ra, ovvero come strategia terapeutica. Mi pare che questo studio, pur con i limiti legati ad una non-cecità del trattamento, sia di straordinaria importanza dal momento che chiude un cerchio iniziato con l’uscita sul mercato del primi GLP-1Ra, usati peraltro in maniera largamente insoddisfacente in Italia. L’azione specifica sull’asse delle incretine può oggi essere utilizzata in tutte le fasi del diabete tipo 2, per migliorare il controllo metabolico in modo meno intrusivo nella vita del paziente di quanto prodotto dalla terapia insulinica. Lo studio, pur disegnato come studio di non-inferiorità, ha dimostrato una sostanziale superiorità sul controllo metabolico della terapia con GLP-1Ra, e questo si accompagnava ad una diminuzione del peso (vs. un sostanziale aumento della terapia con glargine).  Anche il rischio di ipoglicemia si manteneva significativamente ridotto, per non parlare dei vantaggi della somministrazione settimanale. Questo studio AWARD-4 rinforza ed estende i risultati dello studio AWARD-2, nel quale dulaglutide aveva documentato un vantaggio vs. glargine, quando associati entrambi alla terapia orale. Si completa con questa sperimentazione un processo che prevede un sostanziale cambiamento dei nostri paradigmi di trattamento, che vedevano nella somministrazione di insulina basale+prandiale la risorsa finale nel trattamento del diabete tipo 2.
Saremo messi nelle condizioni di poter sfruttare appieno i vantaggi delle nuove terapie da parte delle Agenzie Regolatorie?

A cura di Giulio Marchesini

Blonde L, Jendle J, Gross J, Woo V, Jiang H, Fahrbach JL, Milicevic Z. Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority study. Lancet. 2015 May 23;385(9982):2057-66. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60936-9