Neuron.

Introduzione: Il diabete si ‘diffonde’ e così le complicanze ad esso associate come la neuropatia (DN) che purtroppo ad oggi soffre della mancanza di terapie efficaci. La considerazione degli esperti è che occorrono maggiori informazioni sulla patogenesi della complicanza. Nell’articolo sono discusse le vie metaboliche note coinvolte nella DN e proposti nuovi meccanismi che derivano dagli studi di biotecnologia e bioinformatica.
Vie metaboliche coinvolte nella Neuropatia Diabetica: negli ultimi 30 anni le ricerche si sono incentrate sulla via dei polioli, delle esosamine ed isoforme di PKC, sull’accumulo degli AGEs nel nervo e sullo scambio glucosio/acidi grassi. La via dei polioli è la più studiata con l’eccesso di sorbitolo intracellulare e la perdita di mioinositolo (teoria del metabolic flux). Purtroppo nel corso del tempo non si è ottenuto beneficio con farmaci mirati. L’iperglicemia intracellulare promuove la formazione di metaboliti quali fruttosio 6-fosfato, uridina 5-difosfato-N-acetil glucosamina e diacilglicerolo. Queste molecole promuovono alterazione dell’omeostasi del nervo, infiammazione, alterazione dell’espressione genica di VEGF e TGFbeta con conseguente danno del nervo stesso. Anche in questo caso terapie patogenetiche quale quella con inibitore di PKC (es ruboxistaurina) non hanno prodotto i benefici attesi. L’attivazione del ciclo degli acidi tricarbossilici e l’aumento della beta ossidazione promuovono da ultimo un aumento dei ROS. Antiossidanti come l’acido alfa lipoico, ancora oggetto di studio, in combinazione con altre molecole possono migliorare la stress ossidativo e la risposta infiammatoria.
Trascrittomica e DN: la ricerca biomedica negli ultimi anni ha proposto di esaminare le modifiche del trascrittoma in biopsie del nervo da soggetti con diabete di tipo 2. Dall’analisi dei trascritti si è stabilito che più di 500 geni possono essere coinvolti nella DN quali ApoE, Leptina,PPARgamma, ACE, AKR1B1, NF-kB, NOS3, TLR2 e SREBP-1.
Cellula di Schwann-Assone: ricoprono il 99% della superfice del nervo, solo 1% è costituito dalla regione nodale in cui avvengono gli scambi e trasporto di metaboliti su cui si sa molto poco. In linea con quanto accade a livello del sistema nervoso centrale anche nel periferico la funzione della glia sembra essere importante nello sviluppo della DN. Non sono ancora chiari i meccanismi di traslocazione di GLUT1 sulla cellula di Schwann che ha il recettore per l’insulina e che pertanto può diventare insulino-resistente come altre cellule. Le cellule di Schwann hanno inoltre un metabolismo lipidico molto attivo e complesso.
Conclusioni: nuovi scenari fisiopatologici si affacciano nella comprensione dei meccanismi patogenetici alla base della ND. Non solo vie metaboliche attivate dall’iperglicemia ma anche RNA messaggeri e attivazione genica possono essere nuovi target da considerare nella ricerca terapeutica. La vulnerabilità dell’assone inoltre e l’alterazione di una normale omeostasi nelle zone nodali sembra giocare un ruolo importante nello sviluppo della complicanza.
Commento: un lavoro lungo riassuntivo prodotto da ricercatori importanti nel campo della DN. Non un lavoro unico ma una raccolta di evidenze e dati sperimentali recenti che tentano di far cambiare i vecchi paradigmi della patogenesi della DN.

A cura di Concetta Irace

Feldman EL, Bennett DLH, Nave KA, Jensen TS. New Horizons in Diabetic Neuropathy: Mechanisms, Bioenergetics, and Pain. Neuron. 2017 March 22; 93(6): 1296–1313. doi:10.1016/j.neuron.2017.02.005

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