Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes (NIRAD)

 

Coordinatore: Raffaella Buzzetti


Comitato scientifico: Raffaella Buzzetti (chair), Emanuele Bosi, Efisio Cossu, Francesco Dotta, Stefano Genovese, Andrea Giaccari, Carla Giordano, Francesco Giorgino, Marco Songini.


Comitato Operativo: S. Di Pietro, S. Caputo, M. Locatelli, C. Suraci


Laboratori: Immunologia: Università “Sapienza” (Resp.Claudio Tiberti) Ospedale S. Raffaele (Resp. Emanuele Bosi) Genetica: Università "Sapienza" (Resp. Raffaella Buzzetti) Supervisore del progetto Paola Fioretto

Coordinatore del progetto sino al 2004: Umberto Di Mario, Supervisore dal 2004 al 2010 Riccardo Vigneri, Sostenitore del progetto Riccardo Giorgino all’origine


Il progetto iniziato nel 2001 è ancora in atto nella fase di Follow-up


Elenco di TUTTI i centri e Collaboratori partecipanti:
Padova: A. Maran, Università; Udine: C. Taboga, Ospedale Civile; Genova: A. Aglialoro and A. Cattaneo, Villa Scassi; Milano: G. Adda e S. Di Lembo, S. Giuseppe Ospedale; S. Genovese, Istituto Clinico Humanitas Rozzano; A.E. Pontiroli, Ospedale San Paolo; Varese: I. Franzetti, Ospedale di Circolo, G. Gadaleta, Presidio Ospedaliero Cittiglio, A. Margotta e R. Manna, Presidio Ospedaliero di Tradate; La Spezia: L. De Giorgio e S. Carro, Ospedale S. Andrea; Sanremo: M. Raffa, USL1; Genova: R. Cordera e P. Melga, DISEM; Cuneo: M.S. Sbriglia, Ospedale SS. Annunziata Savigliano; Crema: C. Cazzalini, Ospedale Maggiore; Cremona: A. Turco, Ospedale Carlo Poma di Asola; Como: P. Mascetti e T. Quintana, Azienda Ospedaliera S. Anna; Verona: M. Poli, Ospedale S. Biagio di Bovolone; Brescia: D. Ricchini, Ospedale di Vallecamonica; Torino: M. Trovati e E. Fiori, Ospedale San Luigi di Orbassano; Cuneo: M.S. Sbriglia, Ospedale SS. Annunziata Savigliano; Ferrara: A. Passaro, Università; Piacenza: D. Zavaroni, AUSL; Urbino: M.Vasta, ASL 2; Pisa: M. Nannipieri, Università; Parma: R. Lunari, Ospedale Maggiore, A. Dei Cas, Università; Pistoia: R. Anichini, Presidio Ospedaliero; G. Galeone e A.V. Magiar, Ospedale di Pescia; Ravenna: F. Cannatà, Ospedale S. Maria della Croci; Rimini: P. Mazzucca, Ospedale degli Infermi; Mantova: G. Pascal, Ospedale di Suzzara; E. Mantovani, Ospedale C. Poma; Ancona: R. Giansanti, INRCA; Firenze: G. Bardini, Università; C. Rotella, Ospedale Careggi; Prato: A. Arcangeli, ASL 4; L. Ianni, ASL 4; Pisa: A. Ciccarone, Ospedale di Cisanello; E. Matteucci e F. Chiesi, Azienda Ospedaliera; Terni: G. Cicioni, ASL 4; M. Bracaccia e S. Pistoni, Ospedale S. Maria della Stella di Orvieto; Chieti: A. De Luca, Presidio Ospedaliero di Ortona; Campobasso: L. Cocco, Ospedale Caldarelli; Teramo: P. di Berardino, Ospedale di Atri; Roma: G. Santantonio, Ospedale San Paolo di Civitavecchia; G. De Mattia e M.R. Mollica, Policlinico Umberto I; P. Pozzilli e L. Cipolloni, Università Campus Bio-Medico; P. Tatti, Ospedale di Marino; F. Dotta e V. Contini, Policlinico Umberto I; S. Morano, Policlinico Umberto I; E. Papini e F. Graziano, Ospedale Regina Apostolorum Albano Laziale; S. Frontoni e D. Bracaglia, Università di Tor Vergata; A. Giancanterini, INRCA; S. Leotta, Ospedale Sandro Pertini; M.C. Metteoli, Ospedale Bambin Gesù; L. Moviducci, Ospedale San Camillo Forlanini; R. Lauro, M. Federici e V. Spallone, Università di Tor Vergata; Ascoli Piceno: I. Meloncelli, Ospedale San Benedetto del Tronto; Catanzaro: L. Puccio, Ospedale Civile, G. Grassi e F. Deverardinis, ASL 1; Napoli: C. Iovine, Policlinico Federico II; G. De Simone, Ospedale di Portici; S. Gentile e G. Guarino, Università; Salerno: G. Capitano, ASL 2; G. Capuano, Mercato San Severino; Caserta: M. Parillo, Ospedale. Cosenza: R. Romano, Presidio Ospedaliero dell’Annunziata; Foggia: M. Cignarelli e S. Piemontese, Università; S. De Cosmo e A. Minenna, Ospedale San Giovanni Rotondo; Bari: F. Giorgino e L. Laviola, Università; Catanzaro: A Gnasso e E. Fiaschi, Policlinico Mater Domini; Potenza: F. Vitale, Ospedale San Carlo; Sassari: A. Pacifico, Università; Nuoro: A. Gigante e A. Cicalò, Ospedale S. Francesco; Cagliari: M. Songini e P. Spanu, Ospedale Brotzu S. Michele, E. Cossu e F. Sano, Policlinico Monserrato; Palermo: C. Giordano, Università; A. Scorsone, Ospedale; Catania: F. Purrello, M.L. Arpi, M. Di Mauro e G. Papalia, Ospedale Garibaldi; V. Borzi, Ospedale Vittorio Emanuele II; M.R. Garofalo, Ospedale Cannizzaro Aci Castello; A. Scorsone, Ospedale; Messina: D. Cucinotta e A. Di Benedetto, Policlinico Universitario G. Martino; P. Pata, Ospedale Piemonte; F.P. Basciano, Ospedale Sant’Antonio Abate Erice; Trapani: A. Lo Presti e A.M. Scarpetta, Ospedale S. Biagio Marsala; Ragusa: E. Gianni e S. Burrafato, Ospedale M.P. Arezzo.

Centri partecipanti al Follow-up:


Milano: A.E. Pontiroli, Ospedale San Paolo; La Spezia: S. Carro, Ospedale S. Andrea; Parma: A. Dei Cas, Università; Firenze: C. Rotella, Ospedale Careggi; Pisa: A. Ciccarone, Ospedale di Cisanello; Campobasso: L. Cocco, Ospedale Caldarelli; Roma: P. Pozzilli e L. Cipolloni, Università Campus Bio-Medico; P. Tatti, Ospedale di Marino; S. Morano, Policlinico Umberto I; S. Frontoni e D. Bracaglia, Università di Tor Vergata; L. Moviducci, Ospedale San Camillo Forlanini; R. Lauro, M. Federici e V. Spallone, Università di Tor Vergata; Ascoli Piceno: I. Meloncelli, Ospedale San Benedetto del Tronto; Napoli: G. De Simone, Ospedale di Portici; S. Gentile e G. Guarino, Università; Salerno: G. Capuano, Mercato San Severino; Foggia: S. De Cosmo e A. Minenna, Ospedale San Giovanni Rotondo; Bari: F. Giorgino e L. Laviola, Università; Cagliari: M. Songini e P. Spanu, Ospedale Brotzu S. Michele; E. Cossu e F. Sano, Policlinico Monserrato; Palermo: C. Giordano, Università; Catania: F. Purrello, M.L. Arpi, M. Di Mauro e G. Papalia, Ospedale Garibaldi.


Azienda sponsor: contributo non condizionato di Novo Nordisk


Finanziamento totale ricevuto per lo studio: Euro 649.368,30 di cui euro 636.456,90 da Novo Nordisk e 12.911,40 da FO.RI.SID

Identificativo dello studio Progetto NIRAD

 

Razionale:

Negli anni 90’ viene introdotto nella comunità scientifica internazionale, l’acronimo LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) per definire una forma di diabete autoimmune ad insorgenza in età adulta ed a lenta progressione che non necessita di trattamento insulinico alla diagnosi. Nonostante il LADA sia entrato nella classificazione del diabete nel 1998, i vari termini che lo definiscono testimoniano un iter di inquadramento nosologico non semplice: NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes), diabete 1.5 etc.
Dal punto di vista fisiopatologico questa forma di diabete racchiude i meccanismi fondamentali del diabete tipo 1 (T1DM) e del diabete tipo 2 (T2DM), ovvero l’autoimmunità rivolta verso la β-cellula, il progressivo deficit di insulino-secrezione e l’insulino-resistenza. Sotto il profilo patogenetico ancora aperta è la questione se condivida lo stesso percorso ascrivibile al T1DM, differendone solo per la velocità di progressione oppure se sia caratterizzata da un peculiare background genetico, immunitario e patogenetico.

Obiettivo:

L’obiettivo dello studio NIRAD è stato quello di valutare: le caratteristiche genetiche, immunologiche, fenotipiche e bio-umorali di questa forma di diabete, inoltre di valutare i possibili “predittori” di insulino-dipendenza nell’ambito di questa eterogenea popolazione
L’obiettivo dello studio non è stato solo la verifica di quanto il NIRAD differisse dal T2DM ma soprattutto la ricerca di parametri e marcatori che consentissero di comprenderne più in dettaglio i meccanismi patogenetici e quindi di verificarne ed ampliarne la definizione nosologica.
Casistica e metodi:
Lo studio, che ha coinvolto 83 centri per la cura del diabete mellito distribuiti su tutto il territorio nazionale, è ancora in corso (fase di follow-up). Sono stati reclutati n=5330 pazienti T2DM nei quali sono stati valutati gli autoanticorpi GAD (anti decarbossilasi dell’acido glutammico) e IA-2IC . In tutti i pazienti sono stati raccolti i seguenti parametri clinici e biochimici: BMI, circonferenza vita, glicemia basale, HbA1c, colesterolo totale e HDL, trigliceridi e acido urico. Nei pazienti NIRAD ed in un sottogruppo di T2DM sono state valutate alcune varianti alleliche dei seguenti geni: Human Leucocyte Antigen (HLA), Protein Tyrosine Phospatase Non-receptor type 22 (PTPN22), Transcription Factor 7-Like 2 (TCF7L2).

 

Casistica e metodi:


Lo studio, che ha coinvolto 83 centri per la cura del diabete mellito distribuiti su tutto il territorio nazionale, è ancora in corso (fase di follow-up). Sono stati reclutati n=5330 pazienti T2DM nei quali sono stati valutati gli autoanticorpi GAD (anti decarbossilasi dell’acido glutammico) e IA-2IC . In tutti i pazienti sono stati raccolti i seguenti parametri clinici e biochimici: BMI, circonferenza vita, glicemia basale, HbA1c, colesterolo totale e HDL, trigliceridi e acido urico. Nei pazienti NIRAD ed in un sottogruppo di T2DM sono state valutate alcune varianti alleliche dei seguenti geni: Human Leucocyte Antigen (HLA), Protein Tyrosine Phospatase Non-receptor type 22 (PTPN22), Transcription Factor 7-Like 2 (TCF7L2).

 

Risultati principali:


La frequenza degli autoanticorpi GADA e/o IA-2IC è risultata pari a al 4.5%. Lo studio NIRAD ha evidenziato significative differenze bio-umorali e clinico-fenotipiche tra soggetti NIRAD e soggetti con T2DM. In particolare i soggetti NIRAD hanno mostrato, rispetto ai pazienti con T2DM, una minore età alla diagnosi (50.3±12.83 vs 55.64±10.81; p<0.001), una HbA1c maggiore (7.5±1.7 vs 6.8±1.6; p<0.001), una minore prevalenza di sindrome metabolica (58.6% vs 67.6%; p=0.01) e parametri correlati. L’analisi della distribuzione del titolo GADA nei pazienti NIRAD ha mostrato un andamento bimodale, ovvero la presenza di due sottopopolazioni di soggetti NIRAD, una ad alto titolo (>32 Unità) e una a basso titolo GADA (≤32 Unità). L’eterogeneità clinica del NIRAD è stata confermata dalla differente caratterizzazione fenotipica delle due sottopopolazioni GADA, con un alto titolo che si avvicina al fenotipo del T1DM e un basso titolo che si avvicina al fenotipo del T2DM. La valutazione delle due sottopopolazioni con alto e basso titolo GADA ha mostrato una distribuzione significativamente differente delle varianti alleliche di alcuni geni: HLA, PTPN22, TCF7L2, della presenza di nuovi anticorpi recentemente identificati come associati al diabete autoimmune Zinc Transporter 8 (ZnT8) e del numero di anticorpi, organo e non organo specifici. I pazienti con alto titolo GADA hanno mostrato frequenze alleliche sovrapponibili a quelle del T1DM, mentre pazienti con basso titolo GADA hanno mostrato frequenze alleliche simili ai pazienti con T2DM. La valutazione dei diversi anticorpi ha messo in evidenza come il background genetico, gli esami ematochimici ed il fenotipo clinico varino a seconda del numero di autoanticorpi per il diabete. Infatti, i pazienti NIRAD positivi a tre autoanticorpi hanno mostrato caratteristiche fenotipiche più simili al T1DM rispetto ai pazienti NIRAD con due autoanticorpi, con un solo anticorpo sino al classico T2DM. I pazienti positivi ad un solo autoanticorpo differivano significativamente per caratteristiche fenotipiche e bio-umorali dai pazienti con T2DM classico.
E’ stato valutato, quindi, su un follow-up di 7 anni, se il titolo GADA ed altri parametri clinici potessero definire, il rischio di progressione a terapia insulinica nei soggetti NIRAD. Abbiamo osservato, che il 56.1% di pazienti NIRAD necessitavano di insulina al termine del follow-up. Le curve di Kaplan-Meier hanno mostrato che il 71.1% di pazienti che presentavano alto titolo GADA richiedevano insulina, rispetto al 41.6% dei pazienti con basso titolo GADA e al 20.9% di T2DM. La percentuale di pazienti NIRAD che necessitavano di insulina era significativamente più alta nel gruppo di soggetti trattati anche con sulfonilurea nel primo anno dalla diagnosi, rispetto a quelli trattati con la dieta e/o insulino-sensibilizzanti. L'analisi multivariata ha confermato che la presenza di un alto titolo GADA era un predittore significativo di fabbisogno di insulina (p<0.0001, OR = 6.95).
Recentemente 1850 pazienti T2DM del progetto NIRAD. sono stati suddivisi in tre gruppi di BMI: <25, da ≥25 a <30 e ≥30 kg/m2. In tutti è stata valutata la presenza dei seguenti autoanticorpi: GAD, IA-2(256–760) e IA-2IC oltre ai parametri clinici e bioumorali. Il 6.5% dei pazienti valutati sono risultati positivi ad almeno un autoanticorpo: GAD (4.1%), IA-2(256–760) (3.3%), e IA-2IC (1.1%). Mentre gli autoanticorpi GAD e IA-2IC avevano una minore frequenza con l’incremento del BMI, gli autoanticorpi IA-2(256-760) hanno mostrato un incremento proporzionale all’aumento del BMI, evidenziandosi come l’autoanticorpo con la maggiore frequenza nei pazienti con BMI>30.
Commento:
il progetto NIRAD per i risultati scientifici sinora conseguiti ha conquistato una posizione di prestigio nell’ambito dei grandi trials internazionali sul NIRAD/LADA a testimonianza dell’ottimo livello di qualità della ricerca prodotta da SID. Lo studio ha, infatti, permesso di caratterizzare la prevalenza e le caratteristiche biochimiche e cliniche del NIRAD in Italia; ha inoltre aggiunto nuove evidenze nell’ambito dell’eterogeneità del NIRAD ed ha permesso di identificare due sottopopolazioni di pazienti suddivise in base al titolo anticorpale. Si può ipotizzare che entrambe le condizioni, autoimmunità ed insulino-resistenza, contribuiscano alla patogenesi del diabete autoimmune dell’adulto con un grado variabile di sinergismo che si riflette nel titolo degli anticorpi GADA. La positività per gli autoanticorpi IA-2(256–760) che aumenta con l’aumentare del grado di obesità sottende l’esistenza di un meccanismo di autoimmunità probabilmente secondario alla infiammazione cronica associata all’obesità ed associata al danno beta-cellulare, quindi “diverso” dal classico meccanismo del diabete autoimmune

 

Pubblicazioni

1. Buzzetti R, Di Pietro S, Giaccari A, Petrone A, Locatelli M, Suraci C, Capizzi M, Arpi ML, Bazzigaluppi E, Dotta F, Bosi E; Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes Study Group. High titer of autoantibodies to GAD identifies a specific phenotype of adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care 30:932-8, 2007.
2. Buzzetti R., Petrone A, Capizzi M, Bosi E. High Titer of Autoantibodies to GAD Identifies a Specific Phenotype of Adult-Onset Autoimmune Diabetes. Diabetes Care 2007; 30:e127
3. Tiberti C, Giordano C, Locatelli M, Bosi E, Bottazzo GF, Buzzetti R, Cucinotta D, Galluzzo A, Falorni A, Dotta F. Identification of tyrosine phosphatase 2(256-760) construct as a new, sensitive marker for the detection of islet autoimmunity in type 2 diabetic patients: the non-insulin requiring autoimmune diabetes (NIRAD) study 2. Diabetes 57:1276-83, 2008.
4. Petrone A, Suraci C, Capizzi M, Giaccari A, Bosi E, Tiberti C, Cossu E, Pozzilli P, Falorni A, Buzzetti R; NIRAD Study Group. The protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22 (PTPN22) is associated with high GAD antibody titer in latent autoimmune diabetes in adults: Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes (NIRAD) Study 3. Diabetes Care 31:534-8, 2008.
5. Lampasona V, Petrone A, Tiberti C, Capizzi M, Spoletini M, di Pietro S, Songini M, Bonicchio S, Giorgino F, Bonifacio E, Bosi E, Buzzetti R; Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes (NIRAD) Study Group. Zinc transporter 8 antibodies complement GAD and IA-2 antibodies in the identification and characterization of adult-onset autoimmune diabetes: Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes (NIRAD) 4. Diabetes Care 33:104-8, 2010.
6. Zampetti S, Spoletini M, Petrone A, Capizzi M, Arpi ML, Tiberti C, Di Pietro S, Bosi E, Pozzilli P, Giorgino F, Buzzetti R; Nirad Study Group. Association of TCF7L2 gene variants with low GAD autoantibody titre in LADA subjects (NIRAD Study 5). Diabet Med 27:701-4, 2010.
7. Zampetti S, Capizzi M, Spoletini M, Campagna G, Leto G, Cipolloni L, Tiberti C, Bosi E, Falorni A, Buzzetti R; NIRAD Study Group. GADA titer-related risk for organ-specific autoimmunity in LADA subjects subdivided according to gender (NIRAD study 6). J Clin Endocrinol Metab 97:3759-65, 2012.
8. Zampetti S, Campagna G, Tiberti C, Songini M, Arpi ML, De Simone G, Cossu E, Cocco L, Osborn J, Bosi E, Giorgino F, Spoletini M, Buzzetti R; NIRAD Study Group. High GADA titer increases the risk of insulin requirement in LADA patients: a 7-year follow-up (NIRAD study 7). Eur J Endocrinol 171:697-704, 2014.
9. Buzzetti R, Spoletini M, Zampetti S, Campagna G, Marandola L, Panimolle F, Dotta F, Tiberti C; for the NIRAD study group (NIRAD 8). Tyrosine Phosphatase-Related Islet Antigen 2(256-760) Autoantibodies, the Only Marker of Islet Autoimmunity That Increases by Increasing the Degree of BMI in Obese Type 2 Diabetic Subjects. Diabetes Care 2015 Jan 7.

 

Sito web del progetto

http://nirad.rdn.it/

Cookie

Il sito Siditalia.it utilizza esclusivamente cookie tecnici (propri o di terze parti) che non raccolgono dati di profilazione durante la navigazione.
Continuando la navigazione del sito o cliccando su "Chiudi" acconsenti all'uso dei cookie