Genetica fisiopatologia ed evoluzione del diabete mellito di tipo 2

Coordinatore e collaboratori

Presidente Comitato di Coordinamento: R. Giorgino
Responsabile scientifico: S. Del Prato
Segreteria organizzativa: R. Miccoli, G. Penno, F. Venditti

Centri partecipanti

Ancona: E. Faloia;
Bari: F. Giorgino, A. Cignarelli;
Bologna: G. Marchesini, F. Cerrelli, S. Moscatiello;
Catanzaro: A. Gnasso, C. Irace;
Chieti: A. Consoli, M. Taraborelli, G. Formoso;
Massa: M.A. Dolci, M. Mori;
Pisa: S. Del Prato, R. Miccoli, C. Bianchi, G. Penno, A. Agostini;
Pistoia: L. Alviggi, R. Anichini, A. De Bellis;
Roma "Cattolica": A. Giaccari, A. Antonelli;
Roma "Tor Vergata": S. Frontoni, D. Bracaglia, D. Perna;
Roma "La Sapienza": G. Cavallo, F. Leonetti, M. Calabria, A. Zappaterreno, I. Barchetta, G. Taverni;
Torino: A.M. Trovati, F. Cavalot, K Bonomo;
Verona: R.C. Bonadonna, M. Trombetta, A. Calì.

Finanziamento

Il progetto ha ottenuto l'approvazione e il finanziamento della Fondazione Ricerca della SID e la sponsorizzazione incondizionata da parte di Eli Lilly Italia.

Stato dello studio

Concluso (Anno inizio 2002 - Anno fine 2009)
Link
http://host.genfiev.it/genfiev/
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00879801

Abstract per pubblico non esperto

Il numero di soggetti affetti da diabete mellito tipo 2 è in crescita vertiginosa. Le cause di tale aumento sono in gran parte ambientali (alimentazione, vita sedentaria, obesità….). Questi fattori, interagendo con un background genetico, favoriscono la comparsa di alterazioni della regolazione glucidica che possono poi sfociare in un diabete manifesto. Le modifiche dello stile di vita e l’intervento farmacologico sono in grado di ridurre in modo considerevole la conversione da alterata regolazione glucidica a diabete mellito tipo 2. Le strategie di prevenzione del diabete basate sulle modifiche dello stile di vita sono caratterizzate da un elevata percentuale di successo, ma sono difficili da implementare e perseguire a lungo termine. Di contro, il ricorso alla prevenzione farmacologica impone una attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio del trattamento. Una più efficiente strategia di prevenzione del diabete dovrebbe basarsi su strumenti in grado di migliorare il potere predittivo e permettere l’identificazione dei soggetti a rischio nei quali attuare sia modifiche dello stile di vita che un eventuale trattamento farmacologico. Alla luce di tali considerazioni è nato il progetto GENFIEV, su iniziativa del Gruppo di Studio SID “Diabete Tipo 2”, con l’obiettivo di definire le caratteristiche dei soggetti ad elevato rischio di sviluppare diabete e identificare quelli ad elevatissima probabilità di sviluppare la malattia, sui quali attuare adeguati interventi di prevenzione.

Storia e sviluppo dello studio

All’inizio del nuovo millennio si andava consolidando all'interno della comunità scientifica il concetto che il diabete mellito tipo 2 è un disordine progressivo, caratterizzato da fasi successive con progressive alterazioni dei meccanismi di regolazione dell'omeostasi glucidica, il cui graduale deterioramento porta nel tempo allo sviluppo della franca iperglicemia. Tuttavia, questi meccanismi, i tempi e le modalità di progressione verso il diabete tipo 2 rimanevano ancora solo parzialmente compresi.

Il Gruppo di Studio SID sul Diabete Tipo 2 decideva, quindi, di organizzare e condurre uno studio sull’evoluzione, la fisiopatologia e la genetica dell’alterata regolazione glucidica. Veniva istituito un comitato scientifico, costituito da Del Prato S, Beguinot F, Bonadonna RC, Bonora E, Consoli A, Giaccari A, Giorgino F, Paolisso G e nominato come tutor scientifico il Prof. Riccardo Giorgino. Veniva così disegnato il protocollo dello studio osservazionale GENFIEV (GENetica, Fisiopatologia ed Evoluzione del diabete tipo 2) che si proponeva di determinare i meccanismi fisiopatologici responsabili dei disordini della regolazione glicemica e di identificare eventuali marker biochimici, fisiopatologici e genetici dell’evoluzione dell’alterata regolazione glicemica verso il diabete mellito tipo 2.

Era prevista la partecipazione di 15 centri distribuiti sul territorio nazionale che avrebbero dovuto reclutare 70 soggetti per centro per anno, per un totale di circa 2000 soggetti in 2 anni. L’effettiva partecipazione al progetto si è avuta per 14 centri e i pazienti reclutati sono stati 1017 nell’arco di 3 anni (2003-2005).

Per la gestione dello studio è stato realizzato un sito web che ha consentito la raccolta dei dati clinici, oltre a fornire informazioni, strumenti e aggiornamenti per gli addetti ai lavori. E’ stato istituito un laboratorio centralizzato a Pisa per i dosaggi di insulina, C-peptide e glicemia, oltre che per l’analisi genetica. Nel corso del progetto si è stretta una collaborazione con L. Groop (Malmo, Svezia) per la valutazione di alcuni geni di rischio per il diabete.

Abstract per addetti ai lavori

Un’adeguata caratterizzazione fisiopatologica e genetica dei soggetti a elevato rischio di sviluppare diabete mellito tipo 2 (DM2) può favorirne una precoce identificazione al fine di implementare strategie di prevenzione mirate, efficaci ed economicamente vantaggiose. In tale ottica si inserisce lo studio GENFIEV (GENetica, FIsiopatologia ed Evoluzione del diabete tipo 2).

GENFIEV (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00879801) è uno studio multicentrico italiano il cui obiettivo è di identificare le caratteristiche genotipiche e fenotipiche dei soggetti che sviluppano DM2.

Nell’arco di 3 anni (dal 2003 al 2005) sono stati arruolati nello studio GENFIEV 1017 soggetti (589 donne e 428 uomini), indirizzati dal medico di medicina generale al Centro Diabetologico perché ad alto rischio di DM2 (screening opportunistico). I soggetti con alterata glicemia a digiuno (IFG = Impaired Fasting Glucose) o alterata tolleranza ai carboidrati (IGT = Impaired Glucose Tolerance), arruolati nello studio, sono stati seguiti per 6 anni per stimare il tasso di conversione verso DM2 e identificare i soggetti a maggior rischio di progressione e quali sono i meccanismi fisiopatologici responsabile di tale conversione.

Gli obiettivi della fase trasversale di studio sono stati:

  • Valutazione della prevalenza delle differenti classi di IGR e di DM2 non noto tra soggetti a rischio di DM2,
  • Validazione nella popolazione Italiana del questionario FINDRISC per l’identificazione dei soggetti con IGR o con DM2 non noto,
  • Identificazione delle caratteristiche fisiopatologiche associate a IGR e DM2 non-noto,
  • Studio del metabolismo del glucosio durante curva da carico orale di glucosio (OGTT = Oral Glucose Tolerance Test) nei soggetti a rischio di DM2 e della secrezione insulinica e insulino-resistenza (IR),
  • Caratterizzazione fenotipica dei soggetti con IGR: valutazione della prevalenza di sindrome metabolica (SM) nelle diverse categorie di IGR,
  • Caratterizzazione genotipica dei soggetti con IGR: prevalenza di polimorfismi associati a diabete e loro impatto su azione e secrezione insulinica.
Il completamento della fase prospettica dello studio consentirà di valutare:
  • Il tasso di conversione a DM2
  • Marcatori genetici e caratteristiche fenotipiche dei soggetti che progrediscono verso il diabete e di coloro che tornano ad uno stato di normoglicemia
  • Eventuali determinanti del rischio cardiovascolare in soggetti con alterata regolazione glucidica.

Pubblicazioni

Bianchi C, Miccoli R, Bonadonna RC, Giorgino F, Frontoni S, Faloia E, Marchesini G, Dolci MA, Alviggi L, Gnasso A, Consoli A, Cavalot F, Cavallo MG, Leonetti F, Giaccari A, Del Prato S; GENFIEV Investigators. Metabolic Syndrome In Subjects At High Risk For Type 2 Diabetes. TheGenetic, Physiopathology And Evolution Of Type 2 Diabetes (GENFIEV) Study. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011 Sep;21(9):699-705. doi: 10.1016/j.numecd.2010.03.006.

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  Citato in
Grundy SM. Pre-diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2012 Feb 14;59(7):635-43. doi: 10.1016/j.jacc.2011.08.080.
Lyssenko V, Eliasson L, Kotova O, Pilgaard K, Wierup N, Salehi A, Wendt A, Jonsson A, De Marinis YZ, Berglund LM, Taneera J, Balhuizen A, Hansson O, Osmark P, Dunér P, Brøns C, Stancáková A, Kuusisto J, Bugliani M, Saxena R, Ahlqvist E, Kieffer TJ, Tuomi T, Isomaa B, Melander O, Sonestedt E, Orho-Melander M, Nilsson P, Bonetti S, Bonadonna R, Miccoli R, Delprato S, Marchetti P, Madsbad S, Poulsen P, Vaag A, Laakso M, Gomez MF, Groop L. Pleiotropic effects of GIP on islet function involve osteopontin. Diabetes. 2011 Sep;60(9):2424-33. doi: 10.2337/db10-1532.
Bianchi C, Miccoli R, Bonadonna RC, Giorgino F, Frontoni S, Faloia E, Marchesini G, Dolci MA, Cavalot F, Cavallo G, Leonetti F, Del Prato S on behalf of the GENFIEV Investigators. Pathogenetic mechanisms and cardiovascular risk: differences between HbA1c and OGTT for the diagnosis of glucose tolerance. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):2607-12. doi: 10.2337/dc11-2504.

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  Citato in
  • Chilelli NC, Cosma C, Ragazzi E, Burlina S, Zaninotto M, Plebani M, Lapolla A. Screening with HbA1c identifies only one in two individuals with diagnosis of prediabetes at oral glucose tolerance test: findings in a real-world Caucasian population. Acta Diabetol. 2014 Oct;51(5):875-82. doi: 10.1007/s00592-014-0639-2.
  • Chen PA, Xu ZH, Huang YL, Luo Y, Zhu DJ, Wang P, Du ZY, Yang Y, Wu DH, Lai WY, Ren H, Xu DL. Increased serum 2-oxoglutarate associated with high myocardial energy expenditure and poor prognosis in chronic heart failure patients. Biochim Biophys Acta. 2014 Nov;1842(11):2120-5. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.07.018.
  • Göbl CS, Bozkurt L, Yarragudi R, Tura A, Pacini G, Kautzky-Willer A. Is early postpartum HbA1c an appropriate risk predictor after pregnancy with gestational diabetes mellitus? Acta Diabetol. 2014 Oct;51(5):715-22. doi: 10.1007/s00592-014-0574-2.
  • Sun X, Du T, Huo R, Xu L. Hemoglobin A1c as a marker for identifying diabetes and cardiovascular risk factors: the China Health and Nutrition Survey 2009. Acta Diabetol. 2014;51(3):353-60. doi: 10.1007/s00592-013-0515-5.
  • Li C, Yang H, Tong G, Shen S, Feng W, Bi Y, Zhu D. Correlations between A1c, fasting glucose, 2h postload glucose, and β-cell function in the Chinese population. Acta Diabetol. 2014 Aug;51(4):601-8. doi: 10.1007/s00592-014-0563-5.
  Bianchi C, Miccoli R, Trombetta M, Giorgino F, Frontoni S, Faloia E, Marchesini G, Dolci MA, Cavalot F, Cavallo G, Leonetti F, Bonadonna RC, Del Prato S; GENFIEV Investigators. Elevated 1-Hour Postload Plasma Glucose Levels Identify Subjects With Normal Glucose Tolerance but Impaired β-Cell Function, Insulin Resistance, and Worse Cardiovascular Risk Profile: The GENFIEV Study. J Clin Endocrinol Metab. 2013 May;98(5):2100-5. doi: 10.1210/jc.2012-3971.

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  Citato in
  • Lin Z, Zhou J, Li X, Song L, Hou X, Tang J, Wang C, Jia W. High-normal 2 h glucose is associated with defects of insulin secretion and predispose to diabetes in Chinese adults. Endocrine. 2015 Feb;48(1):179-86. doi: 10.1007/s12020-014-0244-8.
  • Varvel SA, Pottala JV, Thiselton DL, Caffrey R, Dall T, Sasinowski M, McConnell JP, Warnick GR, Voros S, Graham TE. Serum α-hydroxybutyrate (α-HB) predicts elevated 1 h glucose levels and early-phase β-cell dysfunction during OGTT. BMJ Open Diabetes Res Care. 2014 Sep 24;2(1):e000038. doi:10.1136/bmjdrc-2014-000038.
  • Shimodaira M, Niwa T, Nakajima K, Kobayashi M, Hanyu N, Nakayama T. Correlation between serum lipids and 1-hour postload plasma glucose levels in normoglycemic individuals. J Clin Lipidol. 2014 Mar-Apr;8(2):217-22. doi:10.1016/j.jacl.2013.12.003.
  • Podell BK, Ackart DF, Obregon-Henao A, Eck SP, Henao-Tamayo M, Richardson M, Orme IM, Ordway DJ, Basaraba RJ. Increased severity of tuberculosis in Guinea pigs with type 2 diabetes: a model of diabetes-tuberculosis comorbidity. Am J Pathol. 2014 Apr;184(4):1104-18. doi:10.1016/j.ajpath.2013.12.015.
  • Gu N, Cho SH, Kim J, Shin D, Seol E, Lee H, Lim KS, Shin SG, Jang IJ, Yu KS. Pharmacokinetic properties and effects of PT302 after repeated oral glucose loading tests in a dose-escalating study. Clin Ther. 2014 Jan 1;36(1):101-14. doi: 10.1016/j.clinthera.2013.12.002.
  Trombetta M, Bonetti S, Boselli ML, Miccoli R, Trabetti E, Malerba G, Pignatti PF, Bonora E, Del Prato S, Bonadonna RC. PPARG2 Pro12Ala and ADAMTS9 rs4607103 as "insulin resistance loci" and "insulin secretion loci" in Italian individuals. The GENFIEV study and the Verona Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Study (VNDS) 4. Acta Diabetol. 2013 Jun;50(3):401-8. doi: 10.1007/s00592-012-0443-9.

 

Contributi scientifici presentati a congressi nazionali e internazionali

  • Bonadonna RC a nome Studio GENFIEV-FoRiSID. "Declino selettivo della funzione beta-cellulare nell’intervallo normale della glicemia". 21° Congresso Nazionale SID. Milano, 17-20 Maggio 2006.
  • Del Prato S a nome Studio GENFIEV-FoRiSID "Secrezione insulinica e sensibilità insulinica in individui ad elevato rischio di diabete tipo 2". 21° Congresso Nazionale SID. Milano, 17-20 Maggio 2006.
  • Miccoli R a nome Studio GENFIEV-FoRiSID "Relazione fra insulino-resistenza, sindrome metabolica e alterata regolazione glicemica". 21° Congresso Nazionale SID. Milano, 17-20 Maggio 2006.
  • Bonadonna RC on behalf of GENFIEV Study Group. "Selective Decline of β-Cell Function within the Normal Range of Glucose Concentration in Humans". American Diabetes Association (ADA), 66th Scientific Sessions. Washington, District of Columbia 9 - 13 June 2006.
  • Del Prato S on behalf of GENFIEV Study Group. " Secretion and Insulin Action in Individuals at High Risk for Type 2 Diabetes. The GENFIEV Study of the Italian Society of Diabetology". American Diabetes Association (ADA), 66th Scientific Sessions. Washington, District of Columbia 9 - 13 June 2006.
  • Miccoli R, Bianchi C, Penno G, Del Prato S, on behalf of GENFIEV Study Group. “Relationship between insulin-resistance and metabolic syndrome in subjects with abnormal glucose regulation. The GENFIEV Study”. 2nd International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome. Barcellona – Spagna, 25-28 Aprile 2007. (Diabetes and Vascular Disease and Research 2007, 4 (Suppl 1): S82).
  • Miccoli R, Pulizzi N, Bianchi C, Trombetta M, Cavallo MG, Falcia E, Legnetti F, Marchesini G, Groop L, Bonadonna R, Del Prato S, a nome del Gruppo GENFIEV. “La contemporanea presenza di alleli di rischio per TCF7L2 e HHEX/IDE potenzia il deficit secretorio di soggetti a rischio di diabete. Studio GENFIEV”. 22° Congresso Nazionale SID. Torino, 26-29 Maggio 2008 (Il Diabete 2008; Suppl. 1: 24 –CO92).
  • Pulizzi N, Miccoli R, Penno G, Bianchi C, Giovannitti MG, Bonadonna R, Frontoni S, Giorgino F, Cavalot F, Groop L, Del Prato S, a nome del Gruppo GENFIEV. “Il polimorfismo del gene TCF7L2 è associato a ridotta secrezione insulinica nei soggetti a rischio di diabete. Studio GENFIEV”. 22° Congresso Nazionale SID. Torino, 26-29 Maggio 2008 (Il Diabete 2008; Suppl. 1: 41 – PD53).
 
  • Bianchi C, Miccoli R, Pulizzi N, Bonadonna R, Trombetta M, Giorgino F, Frontoni S, Cavalot F, Cavallo G, Faloia E, Marchesini G, Leonetti f, Consoli A, Groop L, Del Prato S. “The concurrent presence of risk alleles for TCF7L2 and HHEX/IDE potentiates the insulin secretory defect in subjects at high risk of diabetes. The GENFIEV Study”. 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Roma, 8-11 Settembre 2008 (Diabetologia 2008; Suppl.1: S134-S135).
  • Pulizzi N, Miccoli R, Penno G, Bonadonna RC, Groop L, Del Prato S on behalf of the GENFIEV Study Group. "Association of TCF7L2 Gene Polymorphisms with Impaired Insulin Secretion in Italians. The GENFIEV Study". American Diabetes Association (ADA), 68th Scientific Sessions. San Francisco, California 6 - 10 June 2008.
  • Bianchi C, Bonadonna RC, Miccoli R, Giorgino F, Marchesini G, Politi S, Del Prato S on behalf of the GENFIEV Study Group. Elevated one-hour post-load plasma glucose levels identifies subjects with normal glucose tolerance and impaired beta-cell function, insulin-resistance and poor cardiovascular risk profile. The GENFIEV Study. American Diabetes Association (ADA), 70th Scientific Sessions. Orlando, FL, 25-29 June 2010. (Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A402)
  • Bianchi C, Miccoli R, Bonadonna RC, Penno G, Daniele G, Politi S, Agostini A, Del Prato S on behalf of the GENFIEV Study Group. Elevated one-hour post-load plasma glucose levels identifies subjects with normal glucose tolerance and impaired beta-cell function, insulin-resistance and worse cardiovascular risk profile. The GENFIEV Study. 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Stoccolma, 20-24 Settembre 2010 (Diabetologia 2010; 53 (Suppl 1): S153)
  • Bianchi C, Miccoli R, Penno G, Del Prato S on behalf of the GENFIEV Study Group. OGTT is a better tool for detection of diabetes, impaired glucose regulation and impaired insulin secretion and action than HbA1c. The GENFIEV Study. 71th Annual Meeting of the American Diabetes Association. (ADA) San Diego, CA, 24-28 Giugno 2011 (Diabetes 2011; 60 (Suppl 1), A655).
  • Bianchi C, Miccoli R, Penno G, Del Prato S on behalf of the GENFIEV Study Group. OGTT is a better tool for detection of diabetes, impaired glucose regulation and impaired insulin secretion and action than HbA1c. The GENFIEV Study. 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Lisbon, 12-16 September 2011 (Diabetologia 2011; Suppl.1: S142).
  • Bianchi C, Miccoli R, Penno G, Del Prato S on behalf of the GENFIEV Study Group. “Pre-diabetes identified by A1c or OGTT shows similar insulin sensitivity, secretion and cardiovascular risk profile. The GENFIEV study”. The International Diabetes Federation's World Diabetes Congress. Dubai, 4-8 December 2011.
  • Bianchi C, Miccoli R, Crisci I, Politi S, Salutini E, Di Filippi M, Bonadonna RC, Del Prato S, Gruppo di Studio GENFIEV. “Caratteristiche metaboliche e rischio cardiovascolare in soggetti con pre-diabete identificati con HbA1c o OGTT. Studio GENFIEV”. 24° Congresso Nazionale SID. Torino, 23-26 Maggio 2012. (Il Diabete 2012; Suppl. 1: 10 - CO36).
  • Pulizzi N, Bianchi C, Bonadonna RC, Giorgino F, Crisci I, Comassi M, Groop L, Miccoli R, Del Prato S. Gruppo di Studio GENFIEV. “Varianti genetiche e profilo lipidico in una popolazione italiana a rischio di diabete tipo 2. Studio GENFIEV”. 24° Congresso Nazionale SID. Torino, 23-26 Maggio 2012. (Il Diabete 2012; Suppl. 1: 68 - PD178).

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