EFFETTI SULL’INCIDENZA DI EVENTI CARDIOVASCOLARI DELL’AGGIUNTA DI PIOGLITAZONE O DI UNA SULFONILUREA ALLA METFORMINA IN PAZIENTI CON DIABETE MELLITO TIPO 2 IN MONOTERAPIA NON ADEGUATAMENTE COMPENSATI

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Finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nell’ambito del programma per la ricerca indipendente sui farmaci anno 2006

 

 

Scopo

Valutare, in pazienti con diabete mellito tipo 2 non adeguatamente compensati con metformina in monoterapia, gli effetti di due schemi terapeutici:

metformina + pioglitazone

metformina + sulfonilurea

su:

  • incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali
  • efficacia sul compenso glicemico e sui maggiori fattori di rischio cardiovascolare
  • sicurezza, tollerabilità e costi

 

Background

  • Il farmaco di prima scelta nel trattamento del diabete mellito tipo 2 è la metformina.
  • Meno chiaro è quale farmaco sia meglio aggiungere alla metformina nei pazienti non sufficientemente compensati con la monoterapia.
  • La Consensus Statement dell’American Diabetes Association e della European Association for the Study of Diabetes conclude che sia una sulfonilurea che un tiazolidinedione (o l’ insulina) possono essere aggiunti alla monoterapia con metformina.

Dal momento che sulfoniluree e pioglitazone chiaramente differiscono nel meccanismo di azione, effetti collaterali, costi e profilo di rischio cardiovascolare, sarebbe utile un confronto diretto tra le due strategie terapeutiche.

 

Endpoints

Outcome primario:

un endpoint composito comprendente morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale (incluso IMA silente), ictus non fatale, rivascolarizzazione coronarica non programmata. 
Principale outcome secondario: 
un endpoint ischemico composito comprendente: morte improvvisa, IMA fatale e non fatale (incluso IMA silente), ictus fatale e non fatale, amputazioni maggiori di gamba (al di sopra della caviglia), interventi chirurgici o endovascolari su carotidi, coronarie o vasi periferici.

Altri outcomes secondari:

  • un endpoint cardiovascolare composito comprendente l’outcome primario più lo scompenso cardiaco (definito secondo i criteri di Boston), interventi chirurgici o endovascolari su carotidi, coronarie o vasi periferici, angina (definita secondo i criteri WHO e confermato da anomalie di recente comparsa all’elettrocardiogramma), claudicatio intermittens con un indice di Winsor inferiore a 0.90;
  • compenso glicemico, valutato come modifiche dal basale della HbA1c e tempo di fallimento della terapia ipoglicemizzante orale (i.e. HbA1c > 8% in due occasioni successive a distanza di 3 mesi);
  • un endpoint microvascolare (sviluppo di nefropatia) composito comprendente: raddoppio dei  valori basali di creatininemia o riduzione di 20ml/min/1. 73m2 del filtrato glomerulare stimato o sviluppo di insufficienza renale (dialisi o creatininemia >3,3 mg/dl) o sviluppo di macroalbuminuria;
  • effetto sui maggiori fattori di rischio cardiovascolare (lipidi plasmatici, pressione arteriosa, microalbuminuria, circonferenza vita, markers di infiammazione subclinica

 

Popolazione di studio

Criteri di inclusione:

  • Diabete mellito tipo 2 da almeno 2 anni
  • 50-75 anni di età
  • IMC 20-40 Kg/m2
  • Trattamento da almeno 3 mesi con metformina in monoterapia
  • HbA1c >7.0% e < 9.0%

Criteri di esclusione:

  • Diabete mellito tipo 1
  • Intolleranza/controindicazioni agli ipoglicemizzanti orali
  • Uso cronico di glucocorticoidi
  • Eventi coronarici o cerebrovascolari nei precedenti 3 mesi
  • Retinopatia proliferante 
  • Ulcere ischemiche o gangrena
  • Scompenso cardiaco congestizio
  • Creatininemia > 1.3 mg/dl 
  • ALT > 2.5 volte il normale
  • Gravidanza o allattamento 
  • Gravi malattie

 

Disegno dello studio

Studio clinico di intervento multicentrico, randomizzato, aperto, a gruppi paralleli

 

Conduzione dello studio

  • I pazienti saranno reclutati e seguiti presso diverse Unità Operative Cliniche, che potranno anche lavorare in collaborazione con una rete di Centri Territoriali
  • Lo studio prevede di arruolare circa 5000 pazienti con diabete tipo 2
  • La randomizzazione e la raccolta dati è centralizzata presso l’Unità Epidemiologica (Consorzio Mario Negri Sud)
  • Gli esami di laboratorio sono centralizzati presso l’ospedale di Desio (Milano)
  • Il monitoraggio è affidato al centro Studi ANMCO
  • Gli eventi saranno aggiudicati da una specifica commissione, coordinata da ANMCO, che lavorerà in cieco rispetto al trattamento assegnato

 

Timing dello studio

  • A metà luglio 2008 è partita la fase pilota dello studio con i centri di Napoli (prof. Rivellese) e Palermo (prof. Galluzzo)
  • L’arruolamento negli altri centri è iniziato a dicembre 2008 e dovrà essere completato entro 1 anno all’incirca
  • Le visite di follow-up vengono condotte dopo 1 e 3 mesi dalla randomizzazione e successivamente ogni 6 mesi
  • Il follow-up durerà 5 anni: in ogni caso lo studio sarà chiuso al raggiungimento del numero di eventi necessario per assicurare sufficiente potere statistico

 

Unità Operative

Unità Operative che finora hanno aderito

 

Ancona – Boemi M Napoli – Paolisso G
Bari - Giorgino F Napoli - Rivellese AA
Bergamo – Trevisan R Padova –Avogaro A
Bolzano – Marchetto PE Padova - Fedele D
Catania – Squatrito S Palermo - Galluzzo A
Catanzaro - Sesti G, Gnasso A Parma – Arsenio L
Chieri (TO) - Giorda CB Perugia - Santeusanio F
Ferrara – Tomasi F Pescara – Consoli A
Firenze – Mannucci E Pisa - Del Prato S
Genova - Cordera R Prato - Arcangeli A
L’Aquila – Iannarelli Ravenna – Di Bartolo P
Lanciano – Pupillo M Rimini - Bellardini G, Babini A
Latina – Buzzetto R Roma - Pugliese G
Messina - Cucinotta D San Giovanni Rotondo – De Cosmo
Milano – Piatti P Siena – Dotta F
Milano - Pontiroli A Torino – Cavallo-Perin P
Monza – Musacchio N Verona - Bonora E

 

 

 

Abstract

Titolo

Effetti sull’incidenza di eventi cardiovascolari dell’aggiunta di pioglitazone o di una sulfonilurea alla metformina in pazienti con diabete mellito tipo 2 in monoterapia non adeguatamente compensati.

TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial)

Codice protocollo: FARM6T9CET Num.EudraCT: 2008−000738−39 Clinical Trials.gov ID:  NCT00700856
Studio promosso dalla Società Italiana di Diabetologia (SID), e condotto in collaborazione con Associazione Medici Diabetologi (AMD) e Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO)

 

Coordinatore e collaboratori

Responsabile scientifico: Gabriele Riccardi 

Segreteria Scientifica e Coordinamento
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Napoli “Federico II” Olga Vaccaro, Maria Masulli, Nadia Garofalo    

Segreteria amministrativa
Società Italiana di Diabetologia Alessia Russo     

Centro Gestione Dati e Randomizzazioni
Dipartimento di Farmacologia Clinica e Epidemiologia c/o Consorzio Mario Negri Sud Antonio Nicolucci, Barbara Di Nardo, Sonia Ferrari, Monica Franciosi, Romina Pecce 

Laboratorio Centralizzato
Servizio Universitario di Medicina di Laboratorio, Ospedale di Desio Paolo Brambilla, Stefano Signorini 

Centro di Farmacovigilanza
Dipartimento di Farmacovigilanza, Università di Napoli “Federico II”
Gianfranco Di Renzo 

Monitoraggio Clinico
Centro Studi ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri)
Martina Ceseri
Responsabile lettura centralizzata ECG:  Irina Suliman
Responsabile del Comitato di Validazione degli eventi: Gianna Fabbri

 

Finanziamento

Lo studio è finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nell’ambito del programma per la ricerca indipendente sui farmaci - anno 2006

 

Abstract

Introduzione: dal momento che l’insulinoresistenza è tra i maggiori determinanti nella patogenesi del diabete mellito tipo 2, i farmaci insulinosensibilizzanti sono fortemente consigliati come iniziale terapia ipoglicemizzante e, di fatto, al momento, la metformina è raccomandata come farmaco di prima scelta per il trattamento del diabete tipo 2. Forte incertezza esiste invece riguardo alla scelta dei farmaci da aggiungere alla metformina nei pazienti non sufficientemente compensati con la monoterapia, come denunciato nella Consensus Statement dell’American Diabetes Association e della European Association for the Study of Diabetes, che conclude che sia una sulfonilurea (SU) che un tiazolidinedione (TZD) possono essere aggiunti alla monoterapia con metformina, secondo la pratica clinica locale. Giacché queste due classi di farmaci differiscono profondamente nel meccanismo di azione, effetti collaterali, costi e profilo di rischio cardiovascolare, è di fondamentale importanza un trial clinico su larga scala di confronto diretto tra le due associazioni, metformina + SU vs metformina + TZD al fine di valutare l’efficacia dei due trattamenti nel ridurre gli eventi cardiovascolari e nel migliorare il compenso glicemico, e il loro profilo costo/beneficio.
Scopi: valutare, in pazienti con diabete mellito tipo 2 non adeguatamente compensato con la sola terapia con metformina, gli effetti dell’aggiunta di un tiazolidinedione o di una sulfonilurea: 1) sull’incidenza di eventi cardiovascolari; 2) sul compenso glicemico, sicurezza e costi. Metodi: studio multicentrico, randomizzato, aperto,  della durata di almeno 5 anni, coinvolgente un totale di circa 5000 pazienti.
Tutti i pazienti eleggibili (uomini e donne di età 40-70 anni ed IMC 20-40 Kg/m2, con diabete mellito tipo 2, in monoterapia con metformina e HbA1c 7.0 – 9.0%) che abbiano dato il consenso informato, entreranno in un periodo di run-in di 8 settimane durante il quale riceveranno educazione sullo stile di vita (dieta e attività fisica) e faranno terapia con metformina 2 gr/die. Al termine del run-in, i partecipanti verranno randomizzati (randomizzazione telefonica centralizzata) ad uno dei due bracci di trattamento:
- Metformina + sulfonilurea (glibenclamide 5mg/die, gliclazide RM 30mg/die o glimepiride 2mg/die, secondo la pratica clinica locale)
- Metformina + pioglitazone15 mg/die
I pazienti saranno sottoposti a visite di controllo dopo 1, 3 e 6 mesi dalla randomizzazione e poi ogni 6 mesi per tutta la durata dello studio a meno che le condizioni cliniche non richiedano controlli più frequenti. Se il compenso glicemico è insoddisfacente, il dosaggio del farmaco aggiunto sarà aumentato fino al dosaggio massimo efficace. In caso di un valore di HbA1c >8% in due occasioni successive a distanza di 3 mesi, verrà aggiunta dapprima una somministrazione serale di insulina Glargine e poi una o più somministrazioni di analogo rapido ai pasti. Nei due gruppi di soggetti, saranno confrontati: l’incidenza di morte per tutte le cause, morte cardiovascolare, eventi cardiovascolari (infarto miocardico e IMA silente, ictus, rivascolarizzazione coronarica non programmata. amputazioni maggiori di gamba, interventi chirurgici  o  endovascolari su carotidi, coronarie o vasi periferici, scompenso cardiaco, angina, vasculopatia periferica; il compenso glicemico (valutato come modifiche dal basale della HbA1c e tempo di fallimento della terapia orale); lo sviluppo di nefropatia (sviluppo di macroalbuminuria oppure raddoppio dei  valori basali di creatininemia o riduzione del filtrato glomerulare stimato o sviluppo di insufficienza renale); maggiori fattori di rischio CV (lipidi, pressione arteriosa, microalbuminuria, circonferenza vita, markers di infiammazione subclinica); sicurezza ed effetti collaterali; costi diretti ed indiretti. 

Il protocollo è stato emendato nel luglio 2010 nei seguenti punti

1. modificati i criteri di inclusione: 
-  allargato il range di HbA1c, includendo i soggetti con HbA1c >=7.0% e <= 9.0%;
-  allargato il range di IMC, includendo i soggetti con IMC compreso tra 20 e 45 kg/m2;
-  inclusione dei soggetti in trattamento stabile da almeno 2 mesi con metformina in monoterapia al dosaggio di 2 gr/die 

2. modificati i criteri di esclusione:
- aggiunta tra le voci dei pazienti in trattamento con tiazolidinedioni nei precedenti 6 mesi ;
- modificato il limite di creatinina a 1.5 mg/dl  

3.  abolito il periodo di run-in di 8 settimane precedente alla randomizzazione dei partecipanti 

4.  inserito lo scompenso cardiaco tra gli end-point secondari dello studio

 

Stato di avanzamento dello studio

Lo studio è partito nel luglio 2008 nei centri pilota di Napoli e Palermo, e nel 2009 nella maggior parte degli altri centri partecipanti. Nuovi centri sono stati aperti nel 2010.
La fase di reclutamento è tutt’ora aperta e sarà chiusa nel dicembre 2011
Al momento sono stati arruolati quasi 2500 soggetti e randomizzati 1200.
Nuovi centri sono invitati ad aderire.

Adesioni

Ogni centro di diabetologia che ritenga di poter reclutare almeno 30 pazienti e desideri partecipare allo studio può prendere contatti con il Centro di Coordinamento:
Gabriele Riccardi, Olga Vaccaro, Maria Masulli
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale – Università di Napoli “Federico II”
Tel: 0815453136 E-mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. E' necessario abilitare JavaScript per vederlo.

 

Centri partecipanti

Ancona - INRCA - IRCCS - Massimo Boemi, Federica D’Angelo

Arezzo - Ospedale San Donato - Lucia Ricci

Atri (TE) - Presidio Ospedaliero Atri - Di Berardino Paolo, Emanuela Cannarsa, Katia Dolcetti

Bari - Ospedale Policlinico Consorziale di Bari - Francesco Giorgino, Mariangela Manicone

Bergamo - Ospedali Riuniti di Bergamo - Roberto Trevisan, Alessandro Roberto Dodesini, Anna Corsi

Bologna - Policlinico S. Orsola Malpigli - Gabriele Forlani, Luca Montesi

Merano -  Ospedale Tappeiner di Merano - Paolo Emilio Marchetto, Andreas Lochman

Campobasso - Presidio Ospedaliero A.S.RE.Molise - Antimo Aiello, Musto Antonio, Angelina Barrea
Catania - Azienda Ospedaliera Garibaldi-Nesima- Sebastiano Squatrito, Tiziana Sinagra, Sara Longhitano 

Catanzaro - Università "Magna Graecia" – Giorgio Sesti, Agostino Gnasso, Claudio Carallo

Cesena - Ospedale M. Bufalini -Costanza Santini, Giovanni Calbucci, Raffaella Ripani

Chieri (TO) - Ospedale Maggiore - Carlo Bruno Giorda, Francesco Romeo

Cosenza - Azienda sanitaria provinciale - Asprino Vincenzo

Ferrara - Azienda Ospedaliero-Universitaria Arcispedale "S.Anna"- Franco Tomasi, Nicoletta Dozio

Firenze - Ospedale Careggi – Pontenuovo - Edoardo Mannucci, Caterina Lamanna

Foggia - OORR di Foggia - Mauro Cignarelli, Olga LaMacchia, Stefania Fariello

Genova - DISEM - Università di Genova - Renzo Cordera, Lucia Briatore, Chiara Mazzucchelli

Lanciano (CH) - Presidio Ospedaliero di Lanciano - Mario Pupillo, Vittorio Petrella

L’Aquila - Ospedale San Salvatore - Rossella Iannarelli, AnnaElisa Giuliani, Lorella Polidoro

Latina - Ospedale S.Maria Goretti di Latina- Buzzetti Raffaella, Chiara Venditti

Livorno - ASL 6 Livorno, Presidio ospedaliero - Graziano Di Cianni, Chiara Goretti

Messina - Policlinico G. Martino - Domenico Cucinotta, Antonino Di Benedetto, Basilio Pintaudi

Milano - Istituto Scientifico San Raffaele - PierMarco Piatti, Pietro Luccotti

Napoli – Università “Federico II”- Angela Albarosa Rivellese, Anna Amelia Turco, Ornella Ciano, Pasquale Vallefuoco, Giovanni Scatozza, Carmine Pentangelo, Ettore Petraroli, Giuseppe Capobianco, Gennaro Clemente, Francesca Innelli, Pasqualino Calatola, Stefano Masi, Mariano Agrusta, Gennaro Caiazzo, Bruno Angiulli, Giuseppina De Simone, Cutolo Michele, Valeria Mastrilli, Giuseppe Nunziata, Geremia Romano, Iole Gaeta, Tommasina Sorrentino

Napoli – Università “Federico II”- Ciro Iovine, Giovanna Donnarumma, Francesca Nappi 

Napoli –  Seconda Università di Napoli - Giuseppe Paolisso, Maria Rosaria Rizzo, Ambrosino Imma

Padova– Policlinico di Padova- Angelo Avogaro, Monica Vedovato

Padova - Complesso Socio-Sanitario ai Colli- Domenico Fedele, Annunziata Lapolla, Giovanni Sartore, Silvia Burlina, Nino Cristiano Chilelli

Palermo - Università degli Studi di Palermo - Aldo Galluzzo, Vittoria Torregrossa

Parma - AOU di Parma - Leone Arsenio, Elisabetta Dall’Aglio, Federico Cioni, Massimiliano Babini, Giovanni Moncastroppa

Perugia - Università di Perugia - Fausto Santeusanio, Gabriele Perriello, Alessia Timi

Pescara - Ospedale Civile di Pescara - Agostino Consoli, Federica Ginestra

Pisa - Ospedale di Cisanello - Stefano Del Prato, Roberto Miccoli, Cristina Bianchi, Savvina Politi

Pistoia - Spedali Riuniti di Pistoia - Roberto Anichini, Giulio Ippolito

Praia a mare - Presidio ospedaliero di Praia a Mare - Luciano Tramontano, Alessia Imbroinise

Prato – Ospedale di Prato – Maria Calabrese, Alessia Zogheri

Ravenna - AUSL Provincia di Ravenna - Paolo Di Bartolo, Francesca Pellicano, Maria Simona Termine

Reggio Calabria - Azienda Ospedaliera Bianchi Melacrino Morelli - Domenico Mannino, Maurizio Postorino, Eugenio Alessi

Rimini - Ospedale Infermi di Rimini - Giorgio Ballardini, Anna Carla Babini, Chiara Zannoni

Roma - Azienda Ospedaliera S. Andrea - Giuseppe Pugliese, Laura Salvi, Giulia Mazzitelli, Simona Frontoni, Alessia Ventricini

Roma - Policlinico di Tor Vergata - Davide Lauro, Angelica Galli, Maria Elena Rinaldi

Roma - Ospedale Pertini - Sergio Leotta, Lucia Fontana, Susanna Morano, Sebastiano Filetti

San Giovanni Rotondo - Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza - Salvatore De Cosmo, Simonetta Bacci, Antonio Pio Palena

Siena - Policlinico “Le Scotte” - Francesco Dotta, Cecilia Fondelli, Elisa Guarino, Elena Ceccarelli

Torino - Az. Ospedaliera S.Giovanni Battista di Torino - Paolo Cavallo Perin, Saverio Marena, Francesco Panero

Treviglio - Ospedale di Treviglio - Antonio Bossi, Marcello Filopanti

Udine - Azienda Ospedaliero Universitaria  " S.Maria della Misericordia " - Franco Grimaldi, Laura Tonutti

Venosa (PZ) - Ospedale San Francesco - Armando Zampino, Sinisi Rosa, Maria Natali 

Verona - Ospedale Civile di Verona - Enzo Bonora, Massimo Cigolini 

 

Adesioni

Ogni centro di diabetologia che ritenga di poter reclutare almeno 30 pazienti e desideri partecipare allo studio può prendere contatti con il Centro di Coordinamento: Gabriele Riccardi, Olga Vaccaro, Giada Masulli
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale – Università di Napoli “Federico II” Tel: 0815453136 E-mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. E' necessario abilitare JavaScript per vederlo.

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