E’ recente la comparsa di note informative da parte di FDA ed EMA su casi di chetoacidosi in pazienti trattati con SGLT-2 anche in assenza di marcata iperglicemia. In particolare, su un totale di oltre 500.000 pazienti trattati per anno, sono stati riportati un centinaio di casi di chetoacidosi, talora grave. Alcuni di questi casi sono stati recentemente descritti anche su Diabetes Care. Questo ha portato le principali autorità regolatorie dei farmaci a diramare comunicati che richiamano l’attenzione su questo potenziale sporadico evento avverso, nella metà dei casi comparso nei primi due mesi di terapia, e a richiedere informazioni dettagliate sui casi osservati alle aziende produttrici. In Italia queste ultime, in accordo con AIFA, hanno redatto una specifica nota informativa.

Non esistono al momento informazioni scientifiche che chiariscono la causa di questo raro evento avverso durante trattamento con SGLT-2 inibitori. Tuttavia, i dati clinici sembrano suggerire un rapporto causale fra l’evento e l’uso di questi farmaci. E’ stato notato che in almeno un terzo dei casi riportati l’evento si è realizzato durante l’uso degli inibitori SGLT-2 in soggetti con diabete tipo 1 (indicazione non approvata, quindi “off label”). Negli altri casi gli eventi sono comparsi in pazienti con diabete tipo 2 in concomitanza o subito dopo eventi intercorrenti caratterizzati da stress (chirurgia, infezione, ecc.) o ipercatabolismo (dieta a basso contenuto di carboidrati, digiuno prolungato, perdita di peso, vomito ripetuto, disidratazione, ecc.) o riduzione della dose di insulina. In tali condizioni è generalmente presente deficit di insulina e aumento degli ormoni controinsulari, primo fra tutti il glucagone. Da notare che quest’ultimo è lievemente ma significativamente aumentato durante terapia cronica con SGLT-2 inibitori. E’ noto che un bilancio ormonale spostato a favore degli ormoni controinsulari favorisce la lipolisi e la chetogenesi e che un aumento importante di quest’ultima può portare ad acidosi metabolica.

Poiché la classe dei farmaci SGLT-2 inibitori ha un meccanismo di azione totalmente insulino-indipendente, la loro assunzione permette di mantenere un controllo della glicemia soddisfacente o discreto anche in presenza di bassa insulina ed elevato glucagone. L’eventuale iperchetonemia e la conseguente acidosi durante trattamento con SGLT-2, quindi, potrebbero non essere sospettati o potrebbero essere riconosciuti in ritardo per la mancanza di una concomitante marcata iperglicemia, anomalia metabolica che è tipica della classica chetoacidosi diabetica.

La valutazione attenta dei casi di cui si hanno notizie cliniche, tuttavia, fanno sorgere dei dubbi sul fatto che effettivamente tutti questi casi potessero essere inquadrati come una chetoacidosi.

Al momento il suggerimento delle autorità regolatorie, fatto proprio dalla SID, è di porre attenzione alla comparsa di disturbi compatibili con chetosi e acidosi (es. astenia, nausea, vomito, anoressia, dolori addominali, difficoltà respiratorie, sonnolenza, confusione mentale) in soggetti in trattamento con inibitori SGLT-2. In questi casi è bene eseguire una ricerca della chetonuria e una valutazione del pH ematico. In presenza di sospetto clinico o riscontro di chetoacidosi il farmaco va immediatamente sospeso.

Una forte raccomandazione della SID è di non utilizzare SGLT-2 inibitori (gliflozine) come “sostituto” dell’insulina nel diabete tipo 2. Questa è spesso indispensabile in questa varietà di diabete, anche se non necessariamente per il resto della vita, in presenza di malattie intercorrenti o interventi chirurgici, così come raccomandato anche dagli Standard Italiani per la Cura del Diabete SID-AMD. La terapia insulinica è necessaria per il resto della vita in un numero non piccolo di pazienti con diabete tipo 2 con severo deficit beta-cellulare, oltre che, ovviamente, in tutti i diabetici tipo 1.

Comunicato AIFA:

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/nota-informativa-importante-su-inibitori-sglt2-09072015

Comunicato EMA:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/SGLT2_inhibitors/human_referral_prac_000052.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f

Comunicato FDA:

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm

Diabetes Care:

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2015/06/03/dc15-0843.abstract?sid=57f6a07c-d694-4dce-b9af-5b82e32a58b9

Per segnalare i casi: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

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